乳品預防失智症的實證

　　許多研究報告顯示，常食乳品可降低老人失智症的風險(Villoz et al., 2024; Wu and Sun, 2016; Camfield et al,. 2011)。台灣國民健康局的資料分析，發現每周攝取乳品≥3次者，認知惡化風險顯著減少。其統計差異(P=0.044，P值愈小差異愈大)甚至比每周攝取蔬果≥5次者(P=0.048)還顯著(陳正美 2013)。

　　攝取蔬果有利認知，可以用減少氧化發炎來解釋(詳見失智症書第8章)。攝取乳品卻找不到既有的學理來解釋。

　　另外，還有從初乳所萃取的Colostrinin(請見失智症書第10章之9)，已在臨床第二期試驗。業者會投資幾億美金從事藥物核准的臨床試驗，表示有相當程度的實驗證據能防治阿茲海默症。研究顯示分娩六小時後的乳汁，Colostrinin的含量就急遽減少。一般鮮乳是不含Colostrinin的。但是否隱藏在那裡？

　　從流行病學的角度，以有效食材的經驗法則，再來倒推探討其有效成分與作用機制，會是成功機率較大的方法。這也是現代研究中草藥有效成分常用的方法。

　　由這麼多報告顯示，乳品必定含有什麼獨特的成分，對改善認知有幫助。

邏輯思考與推理

　　尋找乳中預防失智症的成分，先從宏觀來思考。如果是維他命或礦物質，那吃顆綜合維他命丸更有效。

　　如果是乳糖，它們分解成葡萄糖和半乳糖後進入血液，沒什麼特別的功用。

　　乳脂含有高量的中低鏈脂肪酸，可產生酮體供腦部能量。但功不及Aβ，而且乳脂被排除在很多乳品之外。

　　生長因子、乳鐵素、蛋白質上連結的寡醣等，雖對腸道健康有利，影響也不及腦部。

　　剩下乳清蛋白和酪蛋白。不過蛋白質經過胃腸的消化分解，都變成胺基酸吸收。各種食物的胺基酸組成雖有差別，混在一餐裡差別就不大，沒道理會影響認知。

疏水性小胜肽

　　且慢！疏水性的胜肽可以大到十幾個胺基酸，還能被口腔的舌下和兩頰以及小腸上皮細胞或M細胞(microfold cell，微褶皺細胞)吸收。而酪蛋白含有許多獨特的疏水性胺基酸序列。前述RAGE抑制劑都是疏水性分子，而Aβ也是疏水性聚集。再加Colostrinin也是屬於疏水性胜肽。

　　所以初步推論是，酪蛋白中某些疏水性胺基酸序列可能是預防失智症的成分。

獨特的脯胺酸序列Pro-X-X-Pro

　　酪蛋白主要有α、β、和κ三種。觀察它們的胺基酸序列，雖然有不少連續的疏水性胺基酸，但中間常穿插極性胺基酸，不容易和RAGE有強的疏水性結合。倒是它們含有許多脯胺酸(Proline, Pro)。而Colostrinin也含有約20%的脯胺酸。

　　脯胺酸的結構在20種胺基酸裡是比較特殊的，它的α-胺基(-NH₂)與自身的 δ-C形成共價鍵，無法如α螺旋形成分子內氫鍵，故稱為α螺旋的破壞者。其游離出來的羰基（-C=O)則能夠去與其它分子形成分子間的氫鍵。

　　含有許多脯胺酸的胜肽(proline-rich peptide，PRP)，其二級結構主要為polyproline II helix，會形成三角錐狀的左手螺旋，長度為α螺旋的2.1倍，延展性好，與其他分子的接觸面積較多，容易與其他分子結合(Rath et al., 2005)。

　　膠原蛋白是富脯胺酸胜肽的例子之一，因此膠原蛋白很容易三條分子繞在一起。不過膠原蛋白含有許多糖基和羥基，親水性很好，因此不會與RAGE結合。

　　脯胺酸是疏水性胺基酸。當兩個脯胺酸相隔二或三個胺基酸(Pro-X-X-Pro或Pro-X-X-X-Pro)時，它們位在三角錐的同一平面(如圖)，穿插的極性胺基酸就可位在外面，不影響疏水性結合，反而可干擾別的疏水性分子來結合。同平面上如再補以一些疏水性胺基酸，與RAGE或Aβ的疏水性結合會更強。

　　再者，RAGE的V區正電區與疏水區交界處有Pro⁴²-Lys-Lys-Pro-Pro ¹⁶，V區與C1區交界處也有Pro²¹⁵(Pro-Gly-Leu-Pro²¹⁵)參與疏水性結合¹³。如果有Pro-X-X-Pro/Pro-X-X-X-Pro的胜肽與之結合，或與疏水區結點，都可能干擾RAGE與Aβ的結合。

　　故進一步推論：酪蛋白或乳汁中可能含有Pro-X-X-Pro或Pro-X-X-X-Pro的疏水性胺基酸序列，能跟RAGE或Aβ結合。

　　我們從蛋白質資料庫調出乳汁中各種蛋白質的胺基序列，一一搜尋Pro-X-X-Pro或Pro-X-X-X-Pro序列。發現β酪蛋白含11個為最多， αs1酪蛋白有2個，κ酪蛋白有1個， IgA抗體輕鏈有2個，乳鐵素有1個， β乳球蛋白和α乳白蛋白等則沒有。

乳源PRP能與RAGE或Aβ結合

　　進一步要證實是否含Pro-X-X-Pro或Pro-X-X-X-Pro的序列(乳源PRP)，真的能與RAGE或Aβ結合？

　　我們找了β酪蛋白的數段序列委請廠商合成，購買RAGE和Aβ的抗體，用酵素免疫分析法偵測是否這些合成的胜肽能與RAGE或Aβ結合。

　　興奮的發現，確實會結合。而且某些序列結合較強，某些則較弱。

乳源PRP的製造

　　要分離這些含Pro-X-X-Pro/Pro-X-X-X-Pro的特定胜肽，沒有固定的分子大小，無法用各種色層分析的方法來純化。我們選擇與RAGE或Aβ結合較強的合成胜肽，連結到載體，免疫小鼠，與瘤細胞融合，篩選製造單源抗體。再將這些單源抗體連接到樹酯，製造親和性管柱。如此則能分離特定的胜肽。

　　另一方面，要取得這些特定序列的胜肽，須要分解β酪蛋白。然而，乳中的酪蛋白由上萬個分子聚集呈直徑約140nm的酪蛋白膠粒(如圖11-8)，外層包覆κ-酪蛋白，內層由αs1-酪蛋白、β酪蛋白、鈣磷奈米小粒組成(Holt et al., 2013)。光線透不過去被彈回來，所以乳汁看起來都呈白色。

　　如何均勻的分解這巨大的酪蛋白膠粒，以避免膠粒外層過度分解成胺基酸，而內層則尚未分解？我們用掃流式膜過濾，將分解夠小的分子濾出，太大的分子則流回去繼續分解，解決了這問題。

　　Pro-X-X-Pro/Pro-X-X-X-Pro序列主要存在於β酪蛋白，而羊乳β酪蛋白佔51%，牛乳則佔34%。故我們選擇β酪蛋白較多的羊乳，經過上述酵素的分解，單源抗體親和性管柱的分離，純化乳源PRP (如圖)。

　　再用酵素免疫分析偵測，證實乳源PRP能與RAGE或Aβ結合，並能抑制Aβ與RAGE的結合。如圖所示，Aβ+PRP (上圖右)或RAGE+PRP (下圖右)的呈色，都較沒加PRP(上下圖左)的呈色淡，表示結合較少。

　　乳源PRP能與RAGE結合，理論上也應可抑制高血糖產生的氧化AGE(進階糖化產物)，經由血腦屏障的RAGE進入腦部，危害腦神經，因而減少高血糖的失智風險。

乳源PRP促進神經突觸生長

　　進一步研究顯示，乳源PRP能促進小鼠海馬迴神經元的突觸生長，也能促進正常小鼠的空間學習(陳，2017碩士論文)。

乳源PRP配合運動、銀杏或熟睡

　　腦部Aβ過多而聚集，是阿茲海默症的病因。運動或銀杏葉萃取物能增加腦血流，因而增加腦部Aβ的排出。然而這些Aβ在血液遶一圈，以及血小板等製造的Aβ，會與血腦屏障的RAGE結合而再進入腦部。另外，良好睡眠等可以促進腦脊髓液的循環，有助腦內Aβ排至腦脊髓液。然而腦脊髓液的Aβ會經由腦殼的蛛網膜顆粒進到靜脈，同樣又經由血腦屏障的RAGE進入腦部。乳源PRP能抑制RAGE與Aβ結合，故可減少Aβ進入腦部。因此，乳源PRP與運動、銀杏或熟睡配合，是減少腦部Aβ的最佳方法。

如何增加乳品防失智的效果

　　回到本文的開頭，每周攝取乳品≥3次者，認知惡化風險顯著減少。每周≥3次，表示不必每天都吃，隔天就可以。可能乳源PRP是阻擋Aβ經由RAGE進入腦部。好像防守山海關，一夫當關，萬夫莫敵。直到它被酵素分解掉。

　　另外，其統計差異為P=0.044。為什麼不是0.01或更低？表示雖然是有功效，對某些人還是無效的。

　　合理的解釋，除了阿茲海默症的其他病因外，乳品酪蛋白要在腸道適當的分解出PRP小胜肽，才能被吸收。不過很快又被進一步分解成無效的胺基酸。能進入到血液的機率不大。

　　最好是吃時就已經分解成乳源PRP。如此，可以在口腔兩頰或舌下吸收，進到小腸還可以進一步吸收。大大增加乳源PRP的吸收機會。

　　經過酵素分解的產品，如醱酵的(羊乳) cheese，含有較多的小胜肽。優酪乳只經短暫的醱酵，細菌優先利用醣類，因此酪蛋白很少被分解。買回的優酪乳未拆封前，可以放在室溫四、五小時，讓細菌進一步分解，再放冰箱。如此，增加酪蛋白分解的機率，會含較多的乳源PRP。

　　如果能找到廠商合作，將乳源PRP製成錠劑，當然效果最好。

　　總結，乳源PRP可以阻擋Aβ進入腦部，而減少失智的風險。其為疏水性小胜肽，吸收路徑主要為口腔舌下或兩頰；次要是小腸。因此食用上述產品時，盡量在口腔停留久一點。另外，隔天吃就可以，最好空腹時服用，減少在胃停留時被胃蛋白酶分解。

　　預防阿茲海默症，針對減少腦中的Aβ，最佳組合是一天服銀杏促進腦中Aβ排出；隔天服乳源PRP阻止血中的Aβ進入腦中。兩者交互合作。

　　本文摘自「失智症-阿茲海默症的病因與預防」，吳輔祐著。漢珍數位圖書公司出版。

轉載於鳳頭蒼鷹的部落格-2019-08-04

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                               失智症預防與養生     
      
     「小處節儉，大處浪費」的例子

　　這瓶市售清醋，有看出什麼問題嗎？

　　答案：用鋁蓋。

　　雖然蓋內瓶口處有塑膠膜，每次倒醋後總會殘留一些在瓶口，旋緊蓋時就會接觸到其他鋁的部位。

　　鋁溶於酸(見下圖)。下次倒時就一起倒出來。

　　自己有在釀水果醋的，用完的瓶子大都會留下來繼續裝 。

　　就這樣持續攝入不少的鋁。

 　　鋁是失智症的風險因子(失智症書164頁)。

　　平時到處防鋁(見注意泡打粉的成分——鋁)

　　卻在醋瓶子用鋁蓋——小處節儉，大處浪費。

　　社大的課，18週上的滿滿的，沒有考試週，放假還得補課。

　　有什麼東西能講54節課的？

　　椰子油或生酮飲食真的能防失智嗎？

　　營養學家推薦用多元不飽和脂肪。怎麼橄欖油富含單元不飽和？ 椰子油是飽和脂肪？

　　多用腦說能避免失智。怎樣才算多用腦？諾貝爾物理獎得主高錕，美國前總統雷根，用腦絕比常人多，怎麼還得失智症？

　　銀杏是中草藥改善認知的領頭羊，為什麼臨床認證沒有通過？

　　這些日常生活常見的問題，可以講不完。

　　我上課會先講學理，再講應用，並舉日常生活的例子。

　　(是看一輩子的研究報告、書、和自己研究的精華)

　　學理是最重要的，不只能舉一反三，還能避免被網路錯誤資訊洗腦，分不清真假，甚至愈做愈糟糕。

　　知道學理，才知道水果應該餐前或餐後吃？怎麼吃？

　　知道學理，才知道怎麼運動，對預防失智效果最好。

　　上次在永和社大，有學員抱怨說：我講的太多，吸收不了。

　　上我的課要存著吃buffet的心態

　　菜的種類愈多愈好——挑您喜歡的吃，但不要期望全部都吃。

　　也可錄音，回家再慢慢消化。

　2016年諾貝爾生醫獎，日本的Ohsumi教授獨得，為他解開細胞自我吞噬(autophagy)的機制。5種Atg蛋白聚集，促進胞內形成雙層膜，包覆將被吞噬的蛋白等，再與溶酶體融合而分解之。用以清除胞內不需要或錯誤的成分；細胞缺營養時也提供另種來源。

　　營養好時，mTOR磷酸化Atg而不聚集，抑制自我吞噬。飢餓、營養不良、或缺胺基酸會活化自我吞噬；而胰島素則會抑制之。

　　我在想：自我吞噬是否與阿茲海默症有關係？

　　查PubMed，APOE4(失智書96頁)者的星形膠細胞，其自我吞噬功能差，以致清除Aβ的效果差，容易得阿茲海默症(Simonovitch et al., 2016)。
這篇報告發表在我書出版之後，未列在 小百科「apoE的功能與病理機制」內，在此做補充。

　　自我吞噬是在細胞內進行，而Aβ是分泌到細胞外，還得星形膠細胞吞進Aβ才能分解。推想如果Aβ聚成大斑塊，想吞也吞不進去。

　　奇怪的是，糖尿病藥metformin(美福明)，借由AMPK降血糖，我一直以為是很好的降血糖藥。而AMPK可以抑制mTOR而活化自我吞噬，應該也有助減少Aβ。一舉兩得，多棒！
　　然而硑究卻顯示，metformin反而增加γ分泌酶(72頁)，而增加Aβ的產生(Son et al., 2016)。

　　細胞調控機制已經夠錯綜複雜了，又因細胞種類而異。預防失智症還是聯合防禦，減少Aβ，促進腦部健康，比較實在 。

網友問：大豆是否有預防失智症的功能？

就營養來說，大豆營養很好，含有豐富的離胺酸，是素食者主要的蛋白質來源，不過要注意維他命B12等的補充。

查PubMed大豆與認知相關的機能性成分：

1. 大豆含的異黃酮(isoflavones) 有中止自由基的功能，此點有利認知。然而含類黃酮成分的蔬果多的是(見失智症的預防(5-2)–氧化發炎)。另外異黃酮也有雌激素的活性，又稱植物雌激素，對於認知的影響，報告之間不太一致(Lee et al., 2005; Soni et al, 2014)。

2. 大豆蛋白水解的胜肽，具有血壓升高素轉換酶的抑制活性(ACE inhibitor)，可以降血壓(Margatan et al., 2013)，此點可防止血管性失智症。然而血壓升高素轉換酶也能分解週邊血液的Aβ，被抑制就無法有效清除Aβ(失智症書173頁；另見老人失智症的預防(5-5)–減少Aβ進入)。

3. 查大豆主要的蛋白glycinin和β-conglycinin的胺基酸序列，雖有少數PRP片段，然而含有許多親水性胺基酸，不容易通過消化道及與RAGE結合，推測沒有乳源PRP抑制Aβ進入腦部的功能(失智症書184頁)。

 因此就成分來說，大豆有有利認知，也有不利認知的因素。整體如何？查豆腐的攝食與認知的關係：

68歲以上高量攝取豆腐者，增加失智的風險(Xu et al., 2015; Hogervorst et al., 2008)。不過這兩篇報告都與印尼的Hogervorst有關。

另篇來自澳洲的報告稱豆製品可能引起阿茲海默症(Roccisano et al., 2014)，不過該期刊是理論假說型的，僅供參考。

醱酵的豆豉對認知影響較多正面的，而不見負面的報告(Ahmad et al., 2015)。

綜合以上，大豆對認知沒有獨特的好處，就當是營養的食物。年紀大者不要刻意每天吃許多豆腐。

　失智症書中多處提到咖啡(4、30．48、162、164、192頁)。每天早上一杯咖啡，對預防失智有很大的幫助。

　　咖啡含多種成分，影響生理的主要為咖啡因、綠原酸、和咖啡醇(Ludwig et al., 2014)。

1. 咖啡因(caffeine)有利腦神經記憶的形成，並可以促進腦血流等，是咖啡預防失智症的主要成分。咖啡因搭配運動、興奮等也可促進脂肪分解，有利清除血脂。
   
   　　咖啡因太多則易心悸、手抖動、晚上睡不好等。所以每天以不超過三杯(150ml/杯)為原則。
   　　早起一杯不加糖的咖啡，在未進食前多做些活動，強迫利用沈積血管中的脂肪。如果晚上不好睡，則中午後不要再喝咖啡；或者喝完咖啡後多喝水，以利腎臟排除咖啡因。

2. 綠原酸(chlorogenic acid)為咖啡酸(caffeic acid)與奎寧酸(quinic acid)以酯鍵連結，是咖啡苦味的主要成分。
   
   綠原酸能抑制α-澱粉酶，減少醣類的消化吸收而有降血糖的作用(Rohn et al., 2002)。綠原酸也可增加PPARα的表現，而促進脂肪的分解代謝(Li et al., 2009)。
   想要降血糖，餐後喝咖啡效果會較好。想要降血脂則餐前較好。

3. 咖啡醇(cafestol)是好？是壞？較有爭議。有研究顯示咖啡醇可以增加肝臟的去毒酵素活性，而減少肝癌的機率(Morisco et al., 2014)。但也有報告顯示咖啡醇會增加肝指數SGPT，及增加血中低密度脂蛋白(LDL)和三酸甘油酯(Urgert et al., 1997)。
   
   對於沒有肝癌危機的人，可能防肝癌的好處沒得到，卻害了血脂，不利血管性失智症。
   咖啡醇為二萜類(diterpene)，屬親脂性。泡咖啡用的濾紙可以吸附除掉咖啡醇，約剩0.1 mg/杯。但有些咖啡沖泡方式沒有用濾紙，就會有高量的咖啡醇。用棉布的吸附效果也較差。如用棉布重複過濾，每次用後要用清潔劑洗除吸附的油脂。
   即溶咖啡含咖啡醇的量很低，約0.2 mg/杯；用煮的咖啡則最高，約6 mg/杯。另外，每天三杯(共450ml)內的話，咖啡醇的攝取量也未到危險值。

　　「失智症-阿茲海默症的病因與預防」，吳輔祐著。漢珍數位圖書公司出版。

　　電子書：https://www.taaze.tw/goods/14100045903.html

預防失智症的策略思考

1. Aβ是關鍵敵人，聚成寡體毒害最大，斑塊反而較小，因此抑制或促進Aβ的聚集都可能有安全疑慮。再者Aβ有生理功能，不能消烕。因此，最好是設法維持低濃度的Aβ。
2. 戰場不能在總部大腦，避免可能的副作用。任何影響腦神經的藥物，即使溫和如安眠藥，長期服用都有副作用。而預防失智症是要十幾年以上的長期抗戰。再加血腦屏障的隔離，藥物要進入腦中發揮預防失智的功效， 很可能未受其利，反受其害。
3. 預防失智症要聯合防禦。大腦比喻為城堡，則血腦屏障如城牆，要隨時維護不能有破洞倒塌。RAGE受體如城門，要防止Aβ進入。腦血流如城堡周圍的護城河，要淨空不阻礙Aβ排出，也防止閒雜人等趁虛而入。
4. 做好防禦工程，腦神經細胞如人民，也該注意衛生健康。別得了傳染病，不用敵人打戰就倒了一堆。
5. Aβ在失智症狀前17年就開始聚集。神經突觸受Aβ傷害委縮，該筆貯存的資訊就喪失。失智症只能減緩惡化，無法改善，所以50歲就應該開始預防。

　　基於以上原則，本書將失智症的預防項目歸類為五章，分上、下兩篇。上篇促進血腦屏障與腦神經的健康，包括降血糖血壓、抗氧化發炎、和增強腦力三章；下編是減少腦部Aβ，分別是增加Aβ排出和減少Aβ進入兩章。

　　這五大項同等重要。每一項都有許多研究報告宣稱能改善認知，卻沒有一項產品能經得起臨床試驗，關鍵在於病因不是只有一項，因此必須要有聯合防禦的觀念。猶如營養學的木桶理論：構成木桶的木片少了一片，就裝不了水。水只能裝到最低的木片的高度。

　　本文摘自「失智症-阿茲海默症的病因與預防」，吳輔祐著。漢珍數位圖書公司出版。

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第七章 血糖血壓對腦部的危害與預防

　　高血糖、高血壓、高血脂的三高，是現代人代謝症候群的主要病因。其中高血糖與高血壓也危害腦部，並與失智症有明顯相關；不過高血脂則相關性不大。本章重點在減少AGE的形成。

1. 三高與失智症的關聯

　　台北榮總與陽明大學陳雲亮醫師的研究圑隊，利用台灣全民健康保險研究資料庫(NHIRD)1997年1月至2007年12月的資料，分析七萬多人在此期間新得糖尿病，比對另外七萬多人沒有糖尿病，在這11年間得阿茲海默症的危險因子¹³。

　　結果顯示風險比例(hazard ratio，HR)最高的是糖尿病(HR=1.76; P<0.001。P值愈小統計差異愈大)和曾經中風(HR=1.79; P<0.001)；而且糖尿病期間愈長，得阿茲海默症的機率也愈高。其他國家的調查研究也都顯示糖尿病是重要的危險因子⁵。

　　遺憾的是，糖尿病使用降血糖藥，並沒有降低得阿茲海默症的危險性。如果並用胰島素，還會增加風險(HR=2.17; P=0.039)。推測胰島素能通過血腦屏障⁴，與腦內Aβ競爭胰島素分解酵素(insulin-degrading enzyme)，造成Aβ較少被分解；再者會使用胰島素也代表糖尿病較嚴重。

　　高血壓也是阿茲海默症的危險因子(HR=1.30; P=0.01)，可以推理它容易造成中風，或者是沒有察覺的微中風。對於一般人，飲食高鹽和動脈粥狀硬化是高血壓的主要原因。動脈粥狀硬化將於第8章之1b談及。高鹽飲食一次調降太多會食不知味，難以適應。可以慢慢調降，每兩星期減一點，直至1%的食鹽含量。

　　我們測外食菜湯的食鹽含量，大都介於3%到5%。如果喝了300ml 4%食鹽的湯，以生理食鹽水0.9%計算， 身體還沒排出食鹽前，必須多滯留1公升的水(300ml*4/0.9-300=1,033ml)才能維持等滲透壓。這些水不是停留在血管內增加血壓，就是跑到組織液造成水腫。對高血壓或梅尼爾氏症者容易引起內耳淋巴水腫，產生暈眩的問題。故外食記得吩咐少加鹽。

　　出乎意料的，高血脂卻不構成危險因子(HR=1.06; P=0.742)。推測可能血脂能與Aβ疏水性結合，防止經由RAGE進入腦部。然而，高血脂雖不是直接的危險因子，如果再加氧化傷害，則容易引發動脈粥狀硬化，進而造成高血壓與產生血栓。所以高血脂的人更應該多吃水果蔬菜，或補充維他命E、C(請見第8章)。

　　健康深受代謝症候群的危害。雖然歸因於現代人飲食精緻與少運動，不過許多人已經很注重養生了，還是逃不過三高。可能是有些錯誤的觀念，導致事倍功半，甚至弄巧成拙。請見後述。

2. 血糖、AGE、甲基乙二醛對腦部的危害

　　Crane等人⁹指出，血糖相對較高本身就是失智症的危險因子，不管有沒有糖尿病，也不見得要很高的血糖才危險。平均血糖100~115mg/dl者在5年內得失智症的風險，就顯著高於95mg/dl以下者。世界衛生組織(WHO)也將血糖異常列為代謝症候群的必要條件，可見血糖的重要性。

　　血糖值會隨進食、活動、緊張等而上下波動。有些人遇到採血就會緊張，血糖就升高，所以不易代表整體的血糖量。因此目前採用糖化血色素(HbA1c)，做為平均血糖值的代表(請見小百科7-1「糖化血色素HbA1c的意義」)。糖化血色素是葡萄糖接到血紅素上，當然也會接到其他蛋白質上，因而造成廣泛的傷害，可做為評估血糖產生AGE(advanced glycation end-product，進階糖化產物)的指標。HbA1c值增加1，就會顯著增加失智症的風險¹⁰。。

　　血中的葡萄糖除了跟血色素結合，主要是與血清白蛋白結合。結合的葡萄糖還會進一步氧化產生帶負電的羧基。這在分子特性上產生很大的變化：原來是胺基帶正電，與葡萄糖結合再氧化，變成了羧基帶負電(詳見小百科7-2「AGE的形成與危害機制」)。

　　本來的正電與別的分子可能正電-正電相斥而不結合；現在變成負電，尤其是整區負電時，就容易與正電結合。這也是AGE與RAGE等受體結合的機制¹²。因此高血糖者更應注意防止氧化，避免AGE進一步氧化成整區的負電。

　　AGE會與血管內皮細胞的 RAGE結合，引起發炎反應而傷害血腦屏障²⁶，並增加RAGE 的表現。AGE也能進入腦部傷害神經細胞²⁷，不利神經突起的延伸生長⁷。

　　另外，葡萄糖分解產生的甲基乙二醛(methylglyoxal, MGO)，含兩個醛基猶如兩隻手臂，會將蛋白質連結成大分子；另一醛基也容易氧化成羧基而與RAGE結合，比葡萄糖單一醛基更可怕。甲基乙二醛也證實會促進Tau蛋白的纖維聚集¹⁸，是阿茲海默症的病因之一²。

　　糟糕的是，市售含糖飲料經高溫加工過程，許多都含有甲基乙二醛²¹。美國Rutgers大學何其儻團隊於超市採樣10種可樂之類的含糖碳酸飲料，測甲基乙二醛含量23~139μg/100ml²⁵。蜂蜜含甲基乙二醛1.8 mg/100ml，被視為是抑菌的重要成分¹⁹。澳洲還有蜂蜜將之視為品質指標(MGO number)，含20~175 mg/100g²⁴。所以喝含糖飲料不只使血糖上升，還會直接增加危害性很大的甲基乙二醛。

　　血糖與蛋白質反應的梅納反應，是遵照化學反應的基本原理。也就是AGE的形成與血糖濃度和時間呈正比。血糖高的時間愈久，形成AGE的量就愈多。而血糖隨時較高，就隨時有較多的AGE形成，沒有安全的濃度。所以勿以惡小而為之。

　　這與糖尿病控制血糖有安全的血糖值是不同的。有些糖尿病者習慣於較高的血糖，或怕血糖太低不易控制，維持在比正常者高的血糖，也增加AGE的產生。

3. 動物貯存能量的生理本能

4. 多餐或零食的危害

5. 低血糖指數

6. GLP-1的分泌

7. 運動可以隔天，活動要每天。

　　本文摘自「失智症-阿茲海默症的病因與預防」，吳輔祐著。漢珍數位圖書公司出版。

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第八章 氧化發炎對腦部的危害與預防

　　Aβ會造成細胞的氧化傷害，也會促進腦內微膠細胞的發炎反應，進而危害腦部。另外，AGE也要氧化成整片的負電區，才能跟RAGE結合進入腦部危害。

　　蔬果是飲食抗氧化發炎最簡單實際的方法。台灣國民健康局1999及2003年的資料，以4,440名，≥53歲的個案做統計分析。結果顯示每週攝取蔬果≥5次者，比起<4次者，認知惡化風險顯著減少²⁹。

　　抗氧化或抗發炎的保健食品或藥品，對改善失智症有許多不錯的研究結果，目前有許多藥廠或大學投入研發¹⁹。有多項藥物以抗發炎功效申請FDA防治失智症的臨床試驗，包括GliaCure、Nitroflurbiprofen、以及原本用在關節炎的Etanercept。而糖尿病用藥Rosiglitazone發現有抗發炎的功用，也在防治失智的臨床試驗中。藥廠會投資幾億美金去進行三階段的臨床試驗，初期的研究階段一定有很不錯的結果。

1. 氧化發炎對腦部的危害

　　發炎反應會產生活性氧或自由基；而持續的氧化傷害會造成慢性發炎反應¹²。氧化和發炎雖然是不同的反應，在生理上卻常相伴隨。

1a. 傷害神經細胞

　　所有的細胞都怕氧化或發炎的傷害，而神經細胞尤其嚴重。

　　細胞利用粒線體的電子傳遞鏈進形有氧代謝，將帶有能量的氫離子與氧結合成水，產生ATP。一個氧分子必須與4個電子結合成水，只要漏接一個就是活性氧。

　　還好細胞有抗氧化機制。電子傳遞鏈或氧化酶產生的超氧陰離子(superoxide anion)，會被歧化酶(superoxide dismutase, SOD)轉為雙氧水，再配合催化酶或過氧化酶代謝成水(如圖8-1)。

　　大約每一萬個電子傳遞會產生3個超氧陰離子¹³。代謝愈多，產生活性氧的量就愈多。而腦神經細胞代謝很旺盛，產生活性氧的機率也就很高。

　　不只如此，神經細胞有上千個突觸，構成表面積的細胞膜超級的多。而細胞膜是由磷脂質構成，帶有許多不飽和脂肪酸，容易氧化。

　　另外，如果有游離的鐵離子，很容易與磷脂質的磷正負相吸，將前述代謝的雙氧水經芬頓反應產生破壞力很大的氫氧自由基，就近氧化同一分子上的不飽和脂肪酸。即使飲食補充抗氧化劑也遠水救不了近火 (詳見小百科8-1「細胞又愛又恨的鐵離子」)。

　　如果再加Aβ活化微膠細胞而引起發炎反應；傷害粒線體等而產生活性氧，對腦神經的傷害更是雪上加霜，無以復加。

　　所以，除了減少腦中Aβ的含量，也應設法減少氧化發炎反應，使腦神經的傷害降到最低。遇到Aβ的傷害也較有抵抗力。

　　五十歲後鐵的補充只要適量就好，不要過量。如果服用綜合維他命丸，要選用五十歲以上專用的如銀寶善存，鐵的含量會較少。

　　再者，睡眠的功能主要是清除代謝所產生的自由基，尤其是修復腦神經細胞膜的氧化傷害。神經細胞膜要維持膜外帶正電的電位差；有訊號時則消去電位差(去極化)來傳導。如果細胞膜受傷不能建立電位差，腦部沒有下命令傳訊號，仍然傳出訊號，造成下游神經無謂的興奮。

　　大鼠強迫不睡的實驗，在慢速的旋轉台上短時間就要移動，否則會掉下去，結果大約四星期就會死亡⁸。睡眠不足也常與記憶或認知不良相關²⁰。不好睡的人可參考第10章之6舒解壓力的冥想方法。

　　另外，飲食攝入的活性氧，可以輕易的通過血腦屏障進入腦部，危害血腦屏障與腦神經。如何防止請見下述。

  1b. 氧化LDL是動脈粥狀硬化的元兇

2. 來自身體的氧化發炎

  2a. 餐後發炎或氧化現象

  2b. 注意口腔衛生

3. ω3脂肪酸減少發炎

4. 食物氧化–又愛又恨的多元不飽和脂肪酸

5. 蔬果多樣性–抗氧化有多種

6. 抗氧化成分新鮮第一，避免氧化

　　本文摘自「失智症-阿茲海默症的病因與預防」，吳輔祐著。漢珍數位圖書公司出版。

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第九章  增加腦本–營養、神經滋養因子

　　提供腦部代謝所需的營養物並增加神經滋養因子，猶如打戰的後勤補給，不只促進神經細胞的生長與突觸的形成，並讓細胞更有活力抵抗Aβ、氧化發炎等的傷害。

1. 腦部獨特營養物

　　腦組織的成分與身體其他組織有很大的差別。除了一般基本的營養物與維他命群，比較特別的列述於下。

1a. 酮體——腦之另一能源

　　阿茲海默症的腦神經細胞常有胰島素耐性，無法運入葡萄糖當能量，稱為第三型糖尿病。PET正子造影也顯示腦細胞利用葡萄糖的活性較差¹⁰。鼻腔噴胰島素則可改善失智症狀⁸。

　　腦神經的主要能源是葡萄糖，次要能源是酮體。因此對於腦部利用葡萄糖不良者，提供酮體應該有改善的效果。

　　酮體是脂溶性小分子，可以自由通過血腦屏障，主要是由肝臟分解脂肪酸產生乙醯輔酶A，再聚合成酮體，釋出到血液。第一型糖尿病者控制不好，易產生過多酮體而成酮酸症。

　　Axona(Accera公司產品)為辛酸聚合而成的三酸甘油酯，代謝後易產生酮體。臨床試驗顯示，對於輕、中度阿茲海默症不帶有apoE4基因變異者，有改善認知的效果¹⁹。

　　美國小兒科醫師Newport出書³³，推薦每天服用兩大匙以上(>60ml)的椰子油(coconut oil)。據稱能改善她先生的阿茲海默症。

　　椰子油含有高量的中鏈脂肪酸。12碳及以下的中低鏈脂肪酸，椰子油含47%³⁹，大豆沙拉油則幾乎沒有。Axona的成分也是8個碳的中鏈脂肪酸。

　　為什麼中低鏈脂肪酸會產生酮體？瞭解機制有助更有效的利用。

　　細胞合成脂肪酸在細胞質，分解脂肪酸在粒線體。兩者分開才不會同時合成又分解，形成浪費能量的循環。而長鏈脂肪酸進入粒線體分解需要肉鹼醯基轉移酶的幫助；中低鏈脂肪酸則不必。

　　正常時，如果細胞需要能量，脂肪酸進入粒線體分解，產生乙醯輔酶A，再進入檸檬酸循環分解，不會產生酮體。如果細胞有多餘的能量，會抑制脂肪酸進入粒線體分解，沒有乙醯輔酶A，也不會產生酮體。所以平時細胞很少產生酮體。

　　但是中低鏈脂肪酸可以自由進入粒線體不受抑制，即使細胞有能量，也進入粒線體分解。這時就會累積大量的乙醯輔酶A，轉而往酮體合成。不過如果細胞缺能量，乙醯輔酶A會分解，就不會合成酮體；而肌肉也會利用酮體當能量，進到腦部的酮體就更少。

　　所以，服用中低鏈脂肪酸最好分散在各餐後能量充足時，能產生較多的酮體。

　　另外，12碳及以下的中低鏈脂肪酸，牛乳脂有13%，羊乳脂更高達26%²，也是不錯的選擇，總比椰子油好喝。攝食乳品有助減少老人失智症風險⁴²的機制，再添一樁。

1b. DHA——神經細胞膜成分

　　新鮮的腦組織攪拌一下，就像美乃滋，含有高量的脂肪。主要是因為神經細胞含有上千個突觸，細胞膜的含量特別多。 細胞膜主要由磷脂質構成，磷脂質含多元不飽和脂肪酸，一般以ω6多元不飽和脂肪酸為主。而腦神經則含高量的ω3多元不飽和脂肪酸，又以DHA(docosahexaenoic acid，二十二碳六烯酸)為主。

　　DHA通過血腦屏障進入腦部後，有80%經由酵素連結到細胞膜磷脂質中間(sn-2)的位置。相反的，EPA和α次亞麻油酸進到腦部，則99%被分解掉³⁴。

　　細胞膜必須要有流動性。如果是直條狀的飽和脂肪酸，分子之間的作用力較強，不易流動。ω6意指在倒數第六個碳有個彎曲；ω3則在第三個碳有彎曲。腦神經細胞膜同時含ω6和ω3脂肪酸，分子更不易緊密排列，流動性更好。

　　另外，DHA分子有22碳，比起一般脂肪酸的16碳或18碳分子較長，可以在細胞膜形成脂笩(lipid raft)，是細胞膜各種功能的重要區域，影響突觸的連結，對嬰幼兒腦部的發育有幫助²⁴。還可減少β和γ分泌酶的活性，而增加α分泌酶的安定性，因而減少Aβ的產生¹⁷。

　　移除DHA的飼料餵飼大鼠，學習與記憶的表現都較差⁴⁰。而年老阿茲海默症小鼠飼料補充DHA，可以減少腦部Aβ的含量²⁷。臨床試驗顯示對於不帶有apoE4基因變異的年老失智者，DHA有改善認知的效果³⁷。另外，DHA也可以減少局部腦缺血引起的血腦屏障傷害²⁰。這些功能可能是DHA構成神經細胞膜，和拮抗發炎(請見第8章之3)的綜合。

　　人體不能合成DHA，必須靠食物補充，主要來自魚產品，尤其是魚眼及眼後的膠質。深海溫度低、水壓高，在深海生活的魚脂肪酸融點必須較低，所以DHA含量會較高。市售也有許多DHA的保健食品。不過DHA很容易氧化，應確定吃進嘴裡的DHA沒有氧化(請見第8章之4)。

　　近來常見含DHA的有機蛋。以魚油或魚粉餵飼蛋雞，脂溶性的成分如DHA可以移行到蛋黃，生下的雞蛋含有高量的DHA。飼料也可以多加葉黃素、維他命E等，增加蛋黃中的含量而增加抗氧化的作用。鮮雞蛋有蛋殼的包覆，本身就是無菌又抗氧化的包裝，是不錯的選擇。

  1c. S-腺苷甲硫氨酸——合成代謝

2. 神經滋養因子(NTF)

3. 腦源神經滋養因子(BDNF)

4. 用腦增加神經滋養因子

5. 壓力減少神經滋養因子

6. 冥想舒解壓力，幫助睡眠

　　本文摘自「失智症-阿茲海默症的病因與預防」，吳輔祐著。漢珍數位圖書公司出版。

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預防篇(下)：減少腦部Aβ

　　腦部產生的Aβ如果能順利的排出至週邊血液，就不會有過多而聚集的問題。然而血腦屏障上的RAGE會將週邊血液的Aβ以及進階糖化產物AGE運進腦部，不只增加腦內Aβ含量，也造成氧化傷害。故除了促進腦內Aβ排出(第十章)，也應設法減少RAGE運進Aβ或AGE(第十一章)。不過一旦腦部血管產生腦澱粉樣血管病變(CAA)，血腦屏障已經崩潰，這些努力都將是白費。所以預防要趁早，50歲就應開始。

第十章 促進Aβ排出腦部

　　腦內的Aβ可以經由血腦屏障上的LRP-1等受體排出至週邊血液。不過如果腦部血液循環不良甚至造成血栓，就無法有效帶走Aβ，進而沈積在血管週圍。不只破壞血腦屏障的功能，也阻塞Aβ排至腦脊髓液的血管周圍間隙 。

　　腦部的血流有獨特的自動調控機能。本章介紹如何促進腦血流以排出Aβ；另外，增加表現排出Aβ的受體，或減少與Aβ結合的鋁，也有助A β的排出。

1. 腦血流的自動調整

　　家庭自來水壓如果較低，可以裝加壓馬達來增加水流。所以一般常識是水壓高，水流就多。然而血壓高的人，腦部的血流並沒有比較多。

　　腦部的代謝很旺盛，需要很高的能量。然而卻沒有多餘的空間來容納肝醣或三酸甘油酯。也就是腦部沒有貯存能量的功能，必須靠外部血液的供應。因此心跳停止三分鐘就可能腦死成植物人，全民應學習心肺復甦術CPR以備萬一。

　　我們身體的血液循環受到很多因素的影響。例如緊張、坐下、站起來等會影響血壓；運動時肌肉消耗掉血液中的許多氧氣而產生較多的二氧化碳；餐後許多血液往消化道循環等。腦部如何確保在各種情況下，能量供應仍然無虞？

　　另外，正常人的腦部在思考、運動、五官感受、七情六慾等等，用到的腦神經細胞較活躍，需要較多的能量。也需確保該部位的能量供應足夠。

　　這就是腦血流獨特的自動調整機制(詳見小百科10-1「腦血流的調控」)。血壓升高會減少腦血流，反之血壓減少則增加腦血流。另外，血中二氧化碳增加也會增加腦血流。而用腦時則會增加該局部的腦血流，以提供足夠的葡萄糖與氧氣¹⁵。

　　基因轉殖表現高量Aβ的小鼠，在年輕時候腦中還沒有沈積Aβ的現象時，就出現血管內皮舒張的功能受損，而血管收縮卻過度反應的問題，造成基礎腦血流減少³⁰。

　　阿茲海默症患者腦血管的平滑肌會表現過量的反應因子(myocardin 和serum response factor)，引起血管收縮而減少循環通量。腦部血流量的自動調控大都不佳，以致常有腦缺血的現象⁹。

2. 腦血流與Aβ沈積

　　球賽結束，人潮往外移動，必須要有流暢的交通來排解人潮。這時如果交通流量太低，甚至發生交通意外，人心浮躁，再加上不同隊的球迷碰在一起，就容易發生爭吵、打架等事故。

　　Aβ容易聚集的特性，如同浮躁的球迷。而Aβ從腦部排出必須經過重重關卡，包括膠細胞的包覆、基底膜、再跟血管內皮細胞膜上LRP-1受體結合，轉胞作用到細胞的另一端。好不容易到了血管腔，如果血流卻慢吞吞的，甚至有血栓阻塞，這一路上Aβ的含量將逐漸增加。

　　此路不通，另尋他路。Aβ可經微小動脈的血管周圍間隙，排至腦脊髓液。不過腦脊髓液的排除畢竟沒有血液的快，這條替代道路會先被阻塞。所以阿茲海默症的臨床前早期指標之一，就是腦脊髓液的Aβ含量降低。

　　替代道路沒了，只好慢慢的等待血腦屏障這條主要道路。如果排除速度還是太慢，Aβ的濃度達到聚集的程度，會沈積在腦部的微小血管，傷害血管平滑肌，使血管失去彈性，損害腦血流自動調整的功能。也就是腦血流減少與Aβ沈積呈惡性循環。最終形成腦澱粉樣血管病變(CAA)，大腦就失去了血腦屏障的保護。

　　再者，腦部微血管的血流速度調控，跟週邊血液循環不同。腦部皮質微血管的分佈很密集，平均每16μm就有微血管流經。在平時需求氧氣少時，各條微血管的流速是不均勻的(如圖10-1)。有些微血管流得比較快，其中的紅血球攜氧量就較多。有些流得比較慢，在末端部位攜氧就較少。當腦部需要氧氣時，就增加流速快的微血管數目¹⁰。

　　這顯示了一項潛在的問題。如果長時間不用腦或刺激腦血流，某些微血管就長時間處在較慢的血流速度，排出Aβ的速度就較慢，容易造成該區的Aβ沈積。

　　因此，即使Aβ的產生不快，沒有急迫性，最好每兩、三天也應設法刺激整體的腦血流，讓所有的微血管都加快流動，清除潛在高濃度的Aβ。前述用腦也可增加腦血流，不過那只是腦神經活躍部位的腦血流增加，對於其他部位的幫助不大。以下介紹一些促進整體腦血流的方法。

3. 運動促進腦血流

4. 泡熱水澡

5. 銀杏、 長春西汀、咖啡因促進腦血流

6. 銀杏功效的質疑與省思

7. 增加LRP/P-糖蛋白的表現–橄欖油、咖啡因、睡茄

8. 鋁不利Aβ排出

9. 抑制Aβ聚集及其爭議–Colostrinin為例

　　本文摘自「失智症-阿茲海默症的病因與預防」，吳輔祐著。漢珍數位圖書公司出版。

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第十一章 減少Aβ進入腦部

　　前章介紹促進腦血流以增加排出腦內Aβ。不過腦血流也會將週邊血液的Aβ帶回腦部，還夾帶致命的AGE(進階糖化產物)，得不償失。因此本章介紹如何減少Aβ以及AGE進入腦部。宏觀來看就是減少週邊組織製造Aβ；並清除血液中的Aβ； 或與游離的Aβ結合使不能通過RAGE；更重要的是抑制RAGE運送Aβ或AGE進入腦部。末尾也介紹乳品防失智症與Aβ的關係。

1. 減少血液製造Aβ–血小板

　　血液中的Aβ不只來自腦內的排出，血小板、肝臟等也會製造Aβ。甚至有學者相信周邊組織製造的Aβ是腦內Aβ的重要來源，減少血液中的Aβ，就足以減少腦內的Aβ²⁵。

　　一般人的血漿約含有0.9 ng/ml 的Aβ²²。經過凝血才分離的血清，Aβ 含量約是血漿的1.6倍，表示血小板活化會增加Aβ的分泌¹⁴。

　　血小板表現高量的Aβ前趨蛋白，是血液中Aβ的主要來源。 活化的血小板會增加β-和γ-分泌酶的活性而產出Aβ。而Aβ也會活化血小板，造成正回饋循環。阿茲海默症者的血小板表現較多的Aβ前趨蛋白²⁸，也有較多活化的血小板⁶。

　　血小板是由骨髓的巨核細胞膜碎裂而成，負責受傷時的凝血作用。凝血或形成血栓時產生的凝血酶(thrombin)是活化血小板的主因。其次是血管壁受傷暴露出的膠原蛋白³⁰。

　　腦部血栓或缺血時，除了造成腦神經的壞死，增加腦內Aβ的產生；也會活化血小板而增加血液中Aβ的製造。呈現Aβ在腦血管內、外夾攻，浸潤沈積的現象¹⁷。

　　近來發現動脈粥狀硬化的血管壁，不只是氧化低密度脂蛋白(LDL)的沈積，也有Aβ參與。丹參是中草藥用於改善心血管疾病。研究發現丹參萃取的丹參酮(Tanshinone)能作用於血小板的雌激素受體(estrogen receptor)，而增加α分泌酶的活性，減少Aβ的產生，可能也是丹參改善心血管的功能之一²³。

　　有民俗療法大力拍打身體，很可能造成血管壁的受傷，也可能促使粥狀硬化的血管壁脫落碎屑形成血栓。雖然血液中有血栓分解酵素(plasmin)，能將血栓分解掉而沒有出現症狀，卻也活化了血小板，而增加Aβ的製造。

　　脂肪氧化也與血小板活化有關。缺少維他命E會增加血小板的活化⁶。飲食應注意攝取維他命E及避免氧化(詳見第8章之5)。銀杏內酯B(ginkgolide B) 為 血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)的拮抗劑²⁴。羊乳則含有分解PAF的酵素(PAF-AH)，都可減少血小板的活化，減少血液來源的Aβ。

2. 清除血中Aβ–肝、ACE

　　除了血腦屏障表現LRP-1，肝細胞也會表現LRP-1，能與Aβ結合而吞噬之²¹。年老大鼠表現較少的LRP-1，清除血中Aβ的速度也就較慢²⁶。

　　肝細胞製造的LRP-1平時大半位於細胞質。胰島素能促進細胞膜LRP-1的含量，以便與Aβ結合吞噬²⁷。糖尿病或胰島素耐性者LRP-1含量較少，造成Aβ清除較差，也可能是糖尿病為高失智風險的原因之一。

　　另外，血液中還有一個分解Aβ的重要酵素，就是造成血壓升高的血管收縮素轉換酶(Angiotensin-converting enzyme)，簡稱ACE。其抑制劑是降血壓常用的藥物之一。

　　血管收縮素原(angiotensinogen)經腎素(renin)分解出10個胺基酸的血管收縮素I型(angiotensin I)，此時尚沒有活性。其羧端經ACE切掉兩個胺基酸，就成有活性的II型，會使血管平滑肌收縮，減少容納血液的體積；並使腎臟留鹽與水，增加血液的體積，血壓因而上升。

　　許多降血壓的保健食品如大豆蛋白水解物等，利用疏水性小胜肽來競爭性抑制ACE，使不會轉成有活性的血管收縮素II型(如圖11-1)。

　　ACE表現於肺部、腎臟¹⁰、及血管內皮細胞²，為羧端雙肽酶(dipeptidase)，能將胜肽羧端的兩個胺基酸切掉。血液中的Aβ也可被ACE分解。

　　Aβ的羧端是疏水性胺基酸，被ACE多切幾次兩個胺基酸，就失去了疏水性聚集的特性而沒有毒害。再者，ACE也有內切酶的活性，能分解Aβ的Asp⁷-Ser⁸胜肽鍵¹²，是週邊血液分解Aβ的重要酵素。

　　降血壓用藥ACE抑制劑常用的captopril(卡托普利)，研究顯示會抑制Aβ被ACE分解¹⁰。高血壓增加失智症風險，再添一項可能的病因。服用抗高血壓藥只是治標，應同時思考治本。飲食少鹽，並逐漸清除血管壁的脂肪沈積，才有可能擺脫藥物的束縛。

　　另外，ACE高量表現於肺部。而吸煙傷害肺部細胞，減少ACE的表現。研究顯示吸煙為阿茲海默症的危險因子⁵，除了傷害血管內皮細胞等，也可能與減少ACE有關。

3. 與Aβ結合–sLRP、抗體等

4. 減少RAGE與Aβ或AGE結合

5. 乳源PRP可與RAGE或Aβ結合

　　本文摘自「失智症-阿茲海默症的病因與預防」，吳輔祐著。漢珍數位圖書公司出版。

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第十二章 總結

　　經歷一生的奮鬥，人老了原本是要含貽弄孫，品嚐回味一輩子的酸甜苦辣。然而失智症者腦部逐漸退化，初期記不得新事情，認不得路回家；後期連家人都不認得，度過失落與淒涼的人生末期。

　　另一方面，失智症的照護是所有疾病中最費心力的，照護者常有憂鬱症的問題。家有失智症的父母，起初不習慣說過的話一再重複，經常找不到東西。接著可能要擔心走失的問題。早上醒來發現父母不在家，一天工作的安排可能都要改變，心情也大亂。到後期可能得餵食、包尿布，還被當外人，情何已堪。更令人難過的是，面對如此患病的父母，不只沒有一絲改善病情的希望，還預期會愈來愈糟糕，拖上好幾年。

　　為了自己，也為了親人，下點功夫來預防失智症吧。本書綜合上千篇研究報告的心得，總是能盡量降低得病的風險。

1. 病因綜合摘要

2. 預防綜合摘要

　　雖然Aβ是阿茲海默症的關鍵病因，然而遺傳變異製造過多的早發型只佔約1%。主要是腦內Aβ清除機制出了問題的遲發型，而這是可以從日常飲食、生活習慣來預防的。

預防失智症應聯合防禦

　　減少腦血流會減少Aβ的排出。而AGE及氧化發炎等除了傷害神經細胞，也會傷害血腦屏障。這些幫兇也要一並排除，才能確保腦神經不受傷害。並要積極的促進神經細胞的健康與再生。

　　第7章至11章將失智症的預防歸類為五大項，即降血糖血壓、抗氧化發炎、增加腦本、促進Aβ排出腦部、和減少Aβ進入腦部。這五項必須同時並進，聯合防禦，才能有效防止腦部受Aβ的傷害。在此以日常生活的角度，綜合成一天的作息(表12-1)，並簡述如下，細節仍請參閱各章。

早上一杯咖啡、平時多喝茶

　　早上一杯含咖啡因的咖啡，可以加5ml奶球或少量奶精，但不要加糖。約半小時再喝2杯水，彌補整夜沒喝水的代謝需求。咖啡因可以增加腦血流、改善記憶，對預防失智有很大的幫助。有動脈粥狀硬化者，每天應有15小時沒進食，期間再配合咖啡及活動，清除血管壁的脂肪。

　　晚上不好睡的人中午以後避免喝咖啡。平時則多喝不含糖的茶。茶也含少量的咖啡因，並含多種類黃酮等抗氧化成分。餐後喝茶有不少的好處。

聊天、逛街、看書

　　用腦有益腦部健康，煩惱憂鬱則有害記憶。用腦的方法百百種，因人而異。只要有接受外界的刺激，也有反應，都是在用腦，如聊天、逛街、看書等等。預防失智症最基本的就是快快樂樂的過日子；最忌諱的是整天躲在家裡發呆、煩腦。

少鹽不少油

　　營養教育常說飲食要少油少鹽。對於預防失智症也要少鹽，避免高血壓；但不建議少油。因為飲食三大成分醣類、脂肪、蛋白質，少了脂肪自然就會多醣類；而且少油容易餓，免不了餐間多吃零食點心，都容易增加血糖。而血糖是失智症的大忌。

　　油裡溶解的成分有些還可預防失智症。建議使用有微辣感的超純橄欖油，喝全脂羊乳或牛乳。

嚴防油的氧化

　　食品養生都說要多攝取多元不飽和脂肪酸(PUF)，減少飽和脂肪酸，以預防心血管疾病。但是PUF使用不當很容易氧化，而氧化又是失智症的大忌。魚肉含ω-3脂肪酸如DHA，有益腦部健康。但要攝取魚眼清澈的魚，避免加工貯存的魚產品如魚乾等。含DHA的有機蛋也可考慮。

　　PUF加熱後容易氧化，而氧化的程度又與時間呈正比。所以炒菜、油炸後最好當餐吃完，不要放隔夜。氧化在冰箱冷凍的溫度仍然進行，所以不要以為冷凍就可以放很久。已煮熟的火煱料等少買。任何食物吃時如有氧化味，就該吐出來捨棄，不要心疼。

餐後吃水果

　　現代飲食想要不吃進活性氧的成分，還真不容易。食品加工總是會加熱殺菌，再經過上市期間的貯存，很難不氧化。含油的加工食品如速食麵等，大都會添加抗氧化劑。雖然吃不出有氧化異味，但是仍然會產生活性氧分子。

　　再加上餐後血糖血脂升高的傷害，促成了餐後氧化發炎現象。所以餐後一定要多補充水果、維他命C、E等。一般餐後水果的量，以一顆蘋果以上為原則，多吃無害。如果該餐吃了油炸之類的，最好再多補充維他命C。

　　水果要吃的時候才切，盡量不要事先削皮或切塊。如果打汁混入大量空氣，很容易氧化，一定要馬上喝，否則得不償失。

多餐不如少餐

　　多餐就增加了餐後氧化發炎現象的次數。而且，同樣的食物分多餐進食，總血糖量比少餐者高。血糖高就容易產生進階糖化產物(AGE)，對腦部及身體各部位的傷害很大。

　　糖尿病為了控制血糖常採少量多餐，能維持血糖在120mg/dl就滿足。然而為了減少AGE的產生，血糖值最好低於90mg/dl。血糖隨時升高，就隨時可能產生AGE。沒有糖尿病的人不要學糖尿病者少量多餐。

零食、含糖飲料之危害

　　兩餐間吃零食、點心，或喝含糖飲料，雖然量少，血糖也會飆高。可樂、蜂蜜等含糖飲料還有甲基乙二醛的危害。為了那些血糖，還是要勞駕β細胞分泌胰島素，以及胰島素受體訊號傳遞的一群分子，辛苦的將葡萄糖運送子移送到細胞膜來運進血糖。

　　就像做工，零零碎碎的工程還是要勞師動眾，不如一次一起做省得麻煩。經常操勞胰島素及其受體的系統，容易傷害β細胞及造成胰島素耐性，很不值得。

　　那只吃一顆糖果呢？人體血液以5公升計，注射一克糖可使血糖升高20mg/dl。所以吃一顆糖果就可使血糖升高幾十mg/dl。也許還不足以促進β細胞分泌胰島素，可以免去胰島素系統的勞師動眾。但是，這也使血糖降得很慢，增加形成AGE的機會。所以勿以惡小而為之。

延遲享樂

　　然而都不吃零食點心，人生彩色變黑白，犧牲太大，也不容易堅持長久。根據心理學的延遲享樂理論，如果都不享樂，不易實行與持久；如果延遲享樂則容易實行，還外加預期的樂趣。例如規劃周末去旅遊，規劃與等待本身也是一種樂趣。

　　所以與其都不吃零食，卻經常破戒偷吃，不如都延遲到晚餐一起吃。白天想吃什麼蛋糕或巧克力，就留到晚餐享受，當然也要適可而止。 這樣β細胞與胰島素受體的訊號傳遞系統，經過一天的養精蓄銳，在餐後就可以好好的發揮功能來降血糖。再配合餐後散步以血糖為能量，降得更快。

晚餐為主餐

　　網路有人提倡「午餐吃得飽，晚餐吃得少」，那是違反動物餐後休息(rest and digest)的自然生理。晚餐為主餐有諸多好處，容易配合延遲享樂法，肚子有東西也會睡得比較好。

　　白天的副餐少吃，可以高蛋白質為主，比較耐飢，也比較不用擔心血糖的問題。晚上的主餐則需採高膳食纖維的低血糖指數(GI)飲食，再加餐後喝茶散步，盡量減少餐後血糖升高的總數。

餐後喝茶散步

　　餐後喝一、兩杯茶，如果怕睡不著就改喝水。再配合散步，有助胃腸排空食糜，減少醣類的消化吸收。而且，餐後升高的血糖拿來供散步所需的熱量，也有助降血糖。更重要的，可增加食糜到小腸後段刺激GLP-1的分泌。而GLP-1有刺激胰臟β細胞增生的功能。

　　散步約20分鐘覺得肚子不那麼脹時，改用快走或慢跑約10分鐘。必須要有喘氣的程度，才表示血中二氧化碳的濃度增高，可以促進腦血流，幫助排出Aβ。

晚上總檢討

　　如果今天都沒運動，連喘氣的活動都沒有，則考慮泡個熱水澡，或吃銀杏、長春西汀等，促進腦血流排出Aβ。

　　如果今天沒喝羊奶或牛奶，或兩、三天沒吃熟成的起司(cheese)或加強分解的優酪乳，則考慮吃乳源PRP，抑制Aβ進入腦部。吃時盡量在口腔停留久一點，增加舌下與兩頰的吸收。

　　有興緻的話，可以喝半杯的紅酒。飲食不是很平衡的話，吃顆綜合維他命丸。

睡好覺

 　　睡好覺對腦部健康與抗壓性是很重要的。不好入睡可以嘗試專心呼吸的禪睡法。如果已經幾天失眠，不妨遵照醫師囑咐服安眠藥，減少對腦部的危害。

　　多接觸大自然環境，或睡前喝杯全脂牛奶或羊乳，有助改善睡眠品質。空腹時鈣的吸收率高，也可改善骨質疏鬆症。老人家如果骨折行動不便，減少外界的刺激，智力退化很快。

　　持著愉快、平靜的心情入睡。告訴自己：明天又是美好的一天。

　　「失智症-阿茲海默症的病因與預防」，吳輔祐著。漢珍數位圖書公司出版。

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第六章 血腦屏障功能異常–遲發型病因

　　前章談及65歲前發病的早發型阿茲海默症，主要是基因變異產生較多的Aβ，只佔病例約1%。65歲後才發病的遲發型或稱散發型，主要病因是Aβ清除不良，而血腦屏障的功能異常是關鍵，常受生活飲食習慣的影響，是預防失智症可以著力之處。

　　血腦屏障控制腦部Aβ的排出，以及周邊血液Aβ的運入。如果Aβ排出受阻，容易沈積在血管壁，造成腦澱粉樣血管病變，就失去了血腦屏障的保護作用。 周邊血液的Aβ及AGE等有害分子湧入腦部，更加傷害腦神經。

1. 血腦屏障BBB–腦部與身體的分隔

　　腦部控制全身的生理，如果病菌或毒素能輕易進入腦部，稍微生病或吃了有害的東西就傷害大腦，對生命是很危險的。所以一定會有保護腦部的機制。

　　早在1885年Paul Ehrlich將細胞染劑注射入大鼠體內，發現大鼠全身都染色，只有腦和脊髓不被染色。不過那時他以為是腦組織的成分特別，不易染色。

　　後來他的學生Goldmann反過來將染劑注射入腦脊髓液，結果腦和脊髓染色，而全身則不染色²³，證實腦部和身體其他部位是隔離的。

　　電子顯微鏡的問市，觀察流經腦部的微血管結構，發現與身體周邊的微血管不同，有獨特的血腦屏障(blood brain barrier, BBB)，使得血液的成分不能隨便進入腦部，而腦部的成分也不能隨便出來。

　　身體周邊微血管的內皮細胞之間，連結並不緊密，可以讓分子由細胞之間的縫縫自由出入，以便提供組織所需的營養，並將組織產生的代謝物運走。

　　血腦屏障的內皮細胞之間則有緊密連結(tight junction)的結構，分子不能從細胞之間的縫縫滲過，必須經過細胞膜。主要是由膜上特定的受體引導，進去和出來的受體還各自不同。腦部送出Aβ的受體是LRP-1；周邊血液運入Aβ的受體是RAGE，將於後述。

　　再者，內皮細胞的外層還包有基底膜(basement membrane)和周細胞(Pericyte)，最外層再由星形膠細胞 (Astrocyte) 的足部包覆來支撐血管的位置。分子要通過血腦屏障，必須通過層層關卡(詳見小百科6-1「腦部微小血管結構」)。

　　其實血腦屏障留了一條後路，就是血管周圍間隙。 腦部的Aβ還可經由微血管兩端的血管周圍間隙，排至蜘網膜下腔的腦脊髓液。

2. LRP/P-糖蛋白運出腦部Aβ

　　血腦屏障的血管內皮細胞含有LRP-1(LDL receptor related protein-1, 低密度脂蛋白受體相關蛋白-1)，屬於LDL受體家族的一員，能與腦組織的Aβ結合，經由胞轉運作用(transcytosis)運到血管腔 (詳見小百科6-2「LRP-1受體的分子特性」)。

　　正常人的Aβ大約有85%是由血腦屏障排出，只有少量是經由血管周圍間隙排至腦脊髓液²⁸。血腦屏障排出Aβ的主要受體是LRP-1，另外尚有P-糖蛋白、LDL受體等²⁷。

　　P-糖蛋白(P-glycoprotein，P代表滲透permeability)位於多種組織的細胞膜上，利用ATP能量將多種外來分子運到細胞外。P-糖蛋白也位於血腦屏障內皮細胞血管腔的細胞膜上，將細胞內的Aβ運到周邊血液²¹。

　　正常老化的大鼠，隨著年歲增加，LRP-1的表現量逐漸減少；P-糖蛋白則在年歲較高後才顯著減少³⁴。

　　正常人腦內Aβ產生和清除的速度約相等，維特腦內低濃度的Aβ。然而年老後LRP-1等受體的含量減少，清除速度減慢。阿茲海默症的清除速度比產生慢了30幾%，估計10年期間造成腦中Aβ的堆積²⁵。

　　另外，送到血液的Aβ終究會循環回到腦部，而血腦屏障也有RAGE受體能將Aβ運入腦部。因此人體另有機制清除血液中的Aβ。

　　肝臟細胞也會表現LRP-1受體，能吞噬清除血液中的Aβ³⁷。然而LRP-1平時也如葡萄糖運送子4存在細胞質，需要胰島素的作用才會移到細胞膜作用³⁸。因此胰島素耐性者清除Aβ的效果較差。而PPARγ活化物如降血糖藥的羅格列酮(rosiglitazone)等，則能增加LRP-1基因的表現¹⁵。

　　再者，LRP-1可從細胞膜上切下來游走於周邊血液，稱為溶解型LRP(soluble form of LRP, sLRP)。血漿中的Aβ有70至90 %與sLRP結合，可防止Aβ進入腦中，稱為水池作用(sink action)。阿茲海默症血中 sLRP比沒失智症者少30%，而與Aβ結合力較弱的氧化sLRP則增加280%，以致血中游離的Aβ增加3~4倍。利用基因重組製造能與Aβ結合的sLRP的第四區(LRP-IV)胜肽，以之靜脈注射小鼠，可與血液中的Aβ結合，並顯著減少腦內的Aβ，是防治阿茲海默症藥物研發之一³⁰。

3. 周邊組織也製造Aβ

　　周邊血液的Aβ除了來自腦部排出的，有些組織也會製造Aβ。血小板含有Aβ前趨蛋白APP，也含有β和γ分泌酶，是主要的來源，約佔90%⁸。而Aβ等會促進血小板產生Aβ，因此量高時會產生正回饋的惡性循環¹⁶。

　　人的血漿約含有0.9 ng/ml Aβ³¹。血中的Aβ可以經血腦屏障的RAGE再運回腦中，也可由肝腎清除，或被酵素分解。血中Aβ的含量在一天中會上下波動，年老者的波動幅度較小¹⁹。

　　阿茲海默症患者血漿中Aβ含量較正常者高，腦脊髓液中的Aβ則較正常者少。血漿和腦脊髓液中Aβ的產生和清除機制不同，因此它們的含量並沒有相關性¹⁹。

　　周邊血液中的Aβ還會干擾細胞的胰島素受體訊號傳遞分子，造成胰島素耐性⁴³。而胰島素耐性則會減少肝細胞的LRP-1受體移至細胞膜，減少Aβ的分解³⁸。所以胰島素耐性和阿茲海默症是互為因果，互相惡化對方的病症，也因而阿茲海默症和胰島素耐性有很高的相關性。

4. RAGE運送Aβ及AGE進腦部

　　RAGE原名是AGE受體(Receptor for AGE) ，顧名思義它會跟AGE結合。而AGE 則是進階糖化產物 (Advanced Glycation End-products) ，是糖尿病或高血糖產生的有害分子。

　　後來發現RAGE會跟多種分子結合，包括Aβ(詳見小百科6-3「RAGE的分子特性」)，而血腦屏障上含有RAGE。前述腦內Aβ可經由LRP-1運出至血液，而周邊組織也會製造Aβ。這些Aβ會再經由血腦屏障上的RAGE運進腦中，增加腦中Aβ的負荷¹⁰ (如圖6-4)。

　　阿茲海默症患者腦部Aβ斑塊的含量，與顳葉上回皮質的微血管的LRP及RAGE的量成正比。而且LRP的量不旦沒有比正常者少，反而略多。然而，RAGE含量卻比正常者顯著較多 ²⁷。顯示阿茲海默症並非缺少LRP，而是RAGE較多。

　　Aβ和AGE對腦部都不好，兩者都會引起細胞的發炎反應，傷害血管內皮細胞³⁹。血液中的AGE不到三分鐘就可通過血腦屏障進到腦部⁴⁰，而且能與神經細胞的RAGE結合，引發細胞內的訊號傳遞，可能造成Tau蛋白的過度磷酸化而聚集。所以RAGE引進Aβ和AGE，對腦部是雙重傷害。也將高血糖跟阿茲海默症緊密連結在一起。

　　因此，減少RAGE的表現，或抑制RAGE與Aβ的結合，除了避免Aβ再進入腦部，也可防止Aβ與RAGE結合對血腦屏障的傷害，以及引起血管收縮而減少腦部Aβ的排出，是預防阿茲海默症的新興領域^35,41 (請見第11章之4)。

　　筆者實驗室以羊乳β酪蛋白分解，經由單源抗體篩選、分離出含獨特序列的富脯胺酸胜肽。不只可與Aβ結合，也可抑制RAGE與Aβ的結合。

5. 腦血流影響Aβ的進出

　　腦內的Aβ透過膠質界膜、基底膜，再經由血管內皮細胞的LRP-1轉胞作用，好不容易運到微血管腔。如果腦血流差，不趕快把Aβ帶走，不只阻擋腦內Aβ排出的路徑，還會讓這些剛排出的Aβ以及血中原有的Aβ，更有機會跟鄰近的RAGE結合，再運回腦內或造成下述一系列的危害。

　　血液中的Aβ與RAGE結合，可能促使內皮細胞增加RAGE的表現，產生惡性循環¹²。Aβ也會促進腦血管內皮細胞表現endothelin-1，而引起血管收縮，減少腦血流；也會使內皮細胞產生活性氧與發炎反應，傷害血腦屏障³⁹。

　　腦血流有獨特的調控機制(請見第10章之1)，其中包括血腦屏障上的周細胞(Pericyte)。當某局部的腦細胞活躍需要較多養分時，周細胞會感應而促進該局部微血管擴張，以增加血流量。 如果血腦屏障受損，周細胞失去擴張微血管的功能，就無法增加腦血流。

　　增加腦血流可以增加腦部Aβ的排出，但也增加周邊血液的Aβ運回腦部。所以要減少腦內Aβ含量，不只是增加腦血流，同時要抑制RAGE。猶如大型活動結束要疏解人潮，交通流量要大，將人潮運走(增加腦血流)；同時也要管制交通，減少外面閒雜人再進去(抑制RAGE)。

6. Aβ沈積的腦澱粉樣血管病變(CAA)

　　Aβ慢性沈積在腦部微血管或微小血管，造成腦澱粉樣血管病變(cerebral amyloid angiopathy，簡稱CAA)(如圖6-6)⁴，是阿茲海默症以及出血性失智症等早期常見的病理現象。

　　CAA大都發生在60歲以後，年齡愈高，嚴重性愈大，與遲發型阿茲海默症的發病年齡與嚴重性相同。綜合幾個屍體解剖的實驗報告，無失智症者有 20~40% 有CAA；失智症者有50~60%有CAA；而阿茲海默症患者等到過逝後再解剖腦部，90%以上幾乎是無可避免的有CAA ⁷。

　　CAA主要發生於大腦皮質和軟腦膜的小動脈，較少在微血管，很少在靜脈。推測腦部Aβ濃度太高往外排出時，微血管壁上的LRP-1受體來不及運送。Aβ就往周邊泛濫，企圖從血管周圍間隙排出。當血管周圍間隙也來不及排出時，Aβ的離胺酸就可能與細胞外間質的肝素硫酸根結合，進而慢慢聚集沈積²⁰。起初包圍在血管平滑肌周圍，進而侵佔平滑肌，阻塞各種Aβ排出的通道。

　　阿茲海默症患者腦血管的平滑肌表現過量的心肌素(myocardin)和血清反應因子(serum response factor)，會引起血管收縮而減少血流量，也會減少LRP-1受體的表現，因而減少腦部Aβ的清除，促進CAA 的形成²。另外，動脈粥狀硬化減少腦血流量，也容易導致末端血管的CAA。

　　CAA抑制血管增生，傷害血管的內皮細胞、周細胞及平滑肌。造成血管脆弱，容易出血，因而CAA與高血壓是腦出血的兩大主因。CAA的血管外圍的周細胞受損，失去調節血流量的功能，容易造成腦部缺氧。而且CAA也造成血管壁破損滲漏，失去血腦屏障的保護作用⁷。

　　Holmes等¹⁸報導，阿茲海默症者注射Aβ疫苗，死後解剖，雖然腦部Aβ斑塊減少，但智力並沒改善。推測抗體能大量進入腦部清除Aβ斑塊，可見血腦屏障已不健全。

　　血腦屏障之於大腦，如同長城保護中原；而RAGE等受體控制Aβ的進出，如同防守山海關 。如果血腦屏障形成CAA，如同長城垮了，防守山海關也就沒有意義。因此預防阿茲海默症必須趁早在CAA形成之前。

7. 遲發型AD的遺傳變異–apoE

　　apoE (apolipoprotein E)是一種脂蛋白。人類的脂蛋白約有十種，在血液中幫助攜帶膽固醇和脂肪，運送至需要的細胞。肝細胞有LDL受體，可與之結合而內吞清除。腦內的神經細胞、星形膠細胞(astrocyte)和血腦屏障也有 LDL受體，是腦中apoE的主要受體¹³。

　　周邊血液的apoE由肝臟合成。 從肝臟分泌出來的極低密度脂蛋白(VLDL)，或小腸吸收的乳糜微粒，分別含apoB-100和apoB-48，也含有apoE。

　　腦中的apoE由星形膠細胞合成。人類的apoE有三種小變異，分別是apoE2、apoE3和apoE4。大部分的人是apoE3，少數的人是apoE4或apoE2。帶有apoE4的人較易得阿茲海默症；而apoE2則較不會得阿茲海默症。

　　apoE4是遲發型阿茲海默症的主要遺傳變異基因。帶有apoE4變異者，腦中Aβ清除較差，也易形成腦澱粉樣血管病變 CAA¹。另外，apoE4容易引起血腦屏障發炎受傷；apoE4的分子不安定，容易分解產生神經毒性的胜肽等，都不利腦神經細胞(詳見小百科6-4「apoE的功能與病理機制」)。

　　蛋白質是由來自父母的兩套基因製造。如果兩套基因都是apoE4，75歲有30%得阿茲海默症，是一般人的15倍；即使單套是apoE4，75歲得病率8%，也是一般人的4倍。若以得病的年齡來計算，帶單套和雙套apoE4，得阿茲海默症的年齡分別提早了8歲和15歲⁴⁴。

　　本文摘自「失智症-阿茲海默症的病因與預防」，吳輔祐著。漢珍數位圖書公司出版。

網友詢問之問答

• 問：路人 2015-05-13 12:58:39
  　　文中的PRP，是以羊乳β酪蛋白分解，經由單源抗體篩選出來的。那我想請問您，如果只喝羊奶，經由腸胃的消化，是否也可得同樣的產物、達到同樣的效果?
  答：於2015-05-14 16:39:56回覆
  　　這是量與吸收路徑的問題。
  　　喝羊乳經消化道分解也可產生PRP，只是量較少。
  　　羊乳優酪乳的量會較羊乳多。
  　　熟成三個月以上的羊乳cheese，量會更多。
  　　至於吸收路徑，分離的PRP可經舌下吸收，達腦部血管的效果較好。
  　　如經消化道分解再吸收，也是可以，只是效果差。
  　　不過研究調查顯示，每週吃乳品三次以上，可以減少失智症風險。表示多少還是有幫助的。
  　　總而言之，建議睡前一杯羊乳或牛乳。

      阿茲海默症的病因，看了幾百篇報告，
      大概可歸為兩大類：

1. 遲發型病因——血腦屏障功能不足。造成腦內Aβ外送不良，甚至週邊血液的Aβ還運入腦內，雪上加霜。
   主要是後天的生活飲食，約佔99%。apoE4、氧化發炎、高血糖產生的AGE，是傷害血腦屏障非常重要的因子。遲發型病因可歸類為五大項目。

　　知道各種病因，才知道如何有效的預防。

　　然而，這麼多病因可造成阿茲海默症，很難想像有單一的藥物可以預防。科技永遠不要說得太肯定，不過在我有生之年大概看不到了。而我六十幾歲進入高危險群，不想得阿茲海默症。

　　即使未來研發出藥物可以預防阿茲海默症。已知Aβ在失智症狀前約十七年就開始沈積，也就是一切尚是健康的中年人，就要長期服用藥物。而影響腦神經的藥物到目前還沒有無副作用的。有誰要吃？ 我就不要。

　　目前阿茲海默症的用藥有兩類：乙醯膽鹼酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑。兩者都只是改善病情，並無預防或治療的功用。未來的藥物又看不到曙光。而99%的病例是生活飲食造成的散發型阿茲海默症。故最好是針對所有七項病因，找出食品養生的方法，聯合防禦。

　　出版的書籍也許可提供一些idea。大略瀏覽， 大都是照顧方面的書籍，談到預防的不多。

　　王培寧和劉秀枝教授出版的「假如我得了失智症」和「別等失智上身」，文中提到一些預防的方法，主要為多用腦、多社交、少煩惱、多運動。這些在學術報告也常提及，是比較受肯定的。還有銀杏、咖哩等，效果尚不一致。

　　Amazon搜尋Alzheimer’ s disease prevention的書籍有上百本。看了一些評價較好的，許多是套用一般食品養生的方法。作者署名醫師的還較可信。可惜都沒有根據病因學理，有系統的陳述。

　　維他命D3預防法–書評近5顆星。有一位評一顆星的冷冷的說：該作者的書總是5顆星。查該作者出的書，真是量產，而且各種熱門的疑難雜症都可用維他命D3防治。大概賺了不少。

　　住處走三分鐘路程有公車站，可坐到中型的shopping mall，裡面有Barnes & Noble書局，規模比誠品大，更棒的是有舒適的靠背椅。書局會擺在有限空間的架上，應該有篩選過，就好好的看。

　　「100 Simple Things You Can Do to Prevent Alzheimer’s and Age-Related Memory Loss」——套用食品養生的方法。太多重點等於沒重點，何況許多阿茲海默症的重要病因還沒提到。有位書評說得好，說書名可改為：「100 Simple Things You Can Do To Be Healthier」。可惜健康者還是有很多得阿茲海默症。

　　Mary T. Newport醫師寫的「Alzheimer’s disease, What if there was a cure?  The story of ketones.」。書名很吸引人，回響也很大，還應邀演講。據稱為了改善她先生的阿茲海默症，找到這簡單的方法。

　　學理是阿茲海默症的腦神經也常有胰島素耐性，稱為第三型糖尿病。因而缺少葡萄糖當能量。而腦神經可用酮體當能量，故酮體可改善阿茲海默症。而椰子油含高量中鏈脂肪酸，經分解可產生高量的酮體。故每天服用2 tablespoons 以上(>60ml)的椰子油(coconut oil)可治阿茲海默症。

　　以此類推，Atkins 的限醣飲食法也可預防阿茲海默症。

　　不過，加州大學健康網站評論說：椰子油治阿茲海默症的證據不足。

回歸到學理：

　　胰島素受體的主要功能是促使 GLUT4(葡萄糖運送子第四型)從細胞質轉運到細胞膜，以便運送葡萄糖進入細胞。然而，腦部除了GLUT4，還有GLUT1, 3, 6, 8等以確保葡萄糖運送沒問題(329頁)，不是非胰島素不可。而阿茲海默症關鍵的Aβ聚集，則想不出有什麼關聯的。

　　比較可能的機制是：高酮體伴隨的低血糖，減少產生進階糖化產物(AGE)。而AGE會經血腦屏障的AGE受體(RAGE)，一方面傷害血腦屏障，一方面進入腦部傷害神經細胞。故椰子油減少高血糖，應該多少有預防阿茲海默症的效果。不過也只是五種防禦項目中之一。漏了其他四項，得病機率還是不小。

　　PS. 阿茲海默症的早期嗅覺檢測法，另見：「高血糖、鋁、鐵增加老人失智症機率」

　　PS1.「失智症-阿茲海默症的病因與預防]一書的摘要見：老人失智症的預防–摘要
　

　　「失智症-阿茲海默症的病因與預防」，吳輔祐著。漢珍數位圖書公司出版。

　　電子書：https://www.taaze.tw/goods/14100045903.html

我有多位親友有高血壓的問題，近日又得知一位50幾歲也開始在服降高血壓藥。很希望他們能看到此文。

　　高血壓有如不定時炸彈，隨時可能出問題。

　　除了中風、頭暈、水腫等，還可能沒有察覺的微中風。

　　微中風是腦部微小血管破裂或血栓阻塞，該局部的神經細胞壞死。雖然受傷部位微小而沒有察覺，積少成多則造成血管性失智症。

　　高血壓的原因有很多。對於我們一般人，飲食高鹽和動脈粥狀硬化是主要原因。

　　高鹽飲食一次調降會食不知味，難以適應。可以慢慢調降，每兩星期減一點，直至1%的食鹽含量。外食則記得吩附要少鹽。

　　如果不瘦或有點肚子，餐後又不習慣吃水果的話，動脈粥狀硬化大概逃不掉，只是程度多少的差別。

　　使血管擴張的降血壓藥如ACE 抑制劑、硝化甘油等，只是治標。不圖從根本排除血管壁與血脂的問題，就只好長期服藥。即使吃降血壓藥，也不可能一天24小時血壓都不超高，仍然一點一滴的在危害。

　　以宏觀來看，人體攝入的能量正平衡就會貯存。肌肉不再增加，肝醣的貯存量又有限，多出的能量當然以脂肪貯存。

　　能量負平衡，脂肪自然就會慢慢消減。長期能量負平衡的話，當然會瘦，也會減少動脈粥狀硬化。不過一般人難做到，也可能營養不良。

　　每天有段時間能量負平衡(請見「每天數小時缺能量對健康長壽的重要性」)，配合內分泌等生理的調控，可以更有效率的達到同樣功用。堅持一定要吃早餐者，不妨看「三餐魔咒」。

　　方法如下：

1. 遵照醫師指示，繼續服藥。

2. 少吃隔夜菜，尤其油炸過的食物。餐後一定要吃水果(最少一顆橘子的量)或維他命C，防止LDL氧化，被巨噬細胞吞噬而沈積在血管壁。

3. 過渡時期：
   早餐少吃1/3，喝1/3杯(咖啡+5ml奶球)，2星期
   再2星期早餐吃1/2，喝1/2杯(咖啡+5ml奶球)
   再2星期早餐吃1/3，喝2/3杯(咖啡+5ml奶球)

4. 最後：
   a. 早上一杯咖啡+5ml奶球。
   b. 晚上九點到隔天中午不吃食物，即使是小點心。
   c. 最好在早上有機會興奮的運動一下，如快走10分鐘。

　　一年的時間，看能否擺脫依賴高血壓藥物。最少肚子應會消下來。

　　補充說明：

1. 這15小時斷食的時間架構可以移動。如早睡早起的人可以往前移三小時， 即晚上六點前吃，則隔天早上九點可以吃。重點是血糖與血脂低時，要有機會喝咖啡及運動，以強迫分解脂肪。

2. 咖啡加5ml奶球的目的，是緩和咖啡因對空腹的刺激。但不要加糖。

3. 如果您有意實行，過程中有何問題，請上來回應留言。
   　

網友詢問之問答

• 問1：shiangling 2015-06-18 16:20:43
  　　吳教授您好~
  　　請問適合高胰島素(血糖正常/非糖尿病)的人嗎?
  　　網路有些文章說咖啡會抗阻胰島素使血糖極快升高，但是我算是葡萄糖耐受差卻又需要想辦法讓胰臟休息(減少胰島素分泌)，這算有一好沒兩好@@?
  　　PS. 有本書『six weeks to OMG』裡面就有您說的方法(空腹喝啡咖啡然後去動一下)，不過他強調甚麼都別加，那加奶球會降低減脂的效果嗎? 還是差別不大?
  　　謝謝教授!
  答1：於2015-06-21 15:33:37回覆
  　　依您講的情況，大概是胰島素耐性。
  　　血糖雖然正常，是靠高量的胰島素來降的。
  　　糖尿病前期或肥胖者，常有胰島素耐性的問題。
  　　此文是談高血壓清除血管壁的脂肪。
  　　請另見「糖尿病逆轉勝的學理與DIY法」
  　　奶球有多種，找不含糖類的。
  　　一杯咖啡加5~10 ml的奶球都可接受。
  　　減肥也要維持生活品味
  　　小處節儉，大處浪費，沒意義。
  　　減肥書的內容，大都可以用簡單的的幾個學理含蓋。
  　　有心的話，花點功夫看「肥胖與塑身生理學」，不必再看第二本了。
  　　找一下本網站，可免費下載書稿。
  　　

• 問2：Adonis 2015-07-24 10:07:45
  　　老師好！
  　　如果平常就喝慣黑咖啡，是否不加奶球也沒關係？謝謝。
  　　Adonis 敬上
  答2：於2015-07-24 10:45:59回覆
  　　是的。
  　

• 問3：Joey 2015-09-25 23:42:56
  　　教授您好:想請教您，在限食的時間內可以服用綜合維他命或魚油等營養品嗎?可以飲用低熱量的代餐或乳清蛋白嗎?還是最好都不要吃，光喝水就好了呢?非常感謝您!
  答3：於2015-09-26 23:02:04回覆
  　　您問的「限食」，如是一般的限食。
  　　則沒關係，只是能量差較少而已。
  　　如是本文的「斷食」15小時。
  　　維他命和乳清蛋白還好；魚油和代餐包則不要。
  　

• 問4：Joey 2016-02-17 20:22:39
  　　老師您好:
  　　我試著跳過早、午餐，只吃晚餐，但卻引起胃食道逆流，請問這種情形要如何改善呢?非常謝謝您!
  答4：於2016-02-17 22:32:12回覆
  　　一天只吃一餐，是有點過頭。
  　　我沒有您的資訊，很難判別與建議。
  　　吃些高蛋白的午餐，看是否改善。
  　

一時找不到，陪她到臨近的Walmart買，才注意到成分的差別。

原來大部分品牌的banking powder含有鋁鹽(sodium aluminum sulfate)，有的牌子則會強調「aluminum free」。

　　
阿茲海默症的老人斑含有高量的鋁。鋁離子會促進形成Aβ聚集的老人斑塊，鋁也能抑制Aβ被酵素分解，調查報告也顯示：飲水中高於0.1ppm的鋁與阿茲海默症有相關性 (見：高血糖、鋁、鐵增加老人失智症機率)

　　
baking soda(小蘇打)的成份是單純的碳酸氫鈉，遇酸會產生二氧化碳，做為烘焙的膨鬆劑。

　　
baking powder(泡打粉) 則是小蘇打再加弱酸劑以促進二氧化碳的釋出。另外，大部分的泡打粉會再加鋁鹽，形成分子間架橋，使膨鬆的質地較安定，較不會塌下來。

　　
做餅乾不需要像蛋糕那麼膨鬆，是不需要鋁鹽的幫忙。不過該燕麥餅乾配方沒有酸性成分，產生氣泡的效果會較差。如果沒有不含鋁的泡打粉，建議改加幾滴檸檬汁。

　　
市售的蛋糕、餅乾那麼多，是否用不含鋁鹽的泡打粉？消費者該注意，敦促廠商改進。

運動用力時吐氣，間隔時吸氣。這也是太極拳、大部分氣功運氣的基本要領。不過幾年前接觸一種氣功，強調有段動作要閉氣完成。閉氣時缺氧，對生理有何影響？ 另外，閉氣用力如吹氣球、便秘、分娩 等，又有何影響？

缺氧的生理調適：

　　人的生理需要充足的氧氣，尤其代謝旺盛的腦神經。腦部缺氧三分鐘就可能成為植物人，所以要學心肺復甦術(CPR)。

　　閉氣血中二氧化碳濃度增加，二氧化碳溶於水成碳酸根與氫離子而呈酸性(如同汽水是酸性)，一方面刺激頸或主動脈的化學感應體，一方面刺激延腦的呼吸中心，非自主的增加呼吸。所以人是不可能靠自己閉氣自殺的。
　

高山症：

　　兩、三千公尺高海拔的山上氧濃度較低。 缺氧製造能量效果差，產生的二氧化碳也較少。而二氧化碳是促進呼吸的重要訊號。剛登山者尤其是徏步者，缺氧又缺少二氧化碳促進呼吸，容易頭痛、噁心、疲勞虛弱等高山症。可以人為的加快或加深呼吸。不過喘氣過度有可能造成血液鹼性，手指覺得麻麻的就減少喘氣(見：食品影響酸鹼體質的學理、迷思、及與健康的關係)。

　　登山一天後，紅血球內會增加2,3-diphosphoglycerate (2,3-DPG, 二磷酸甘油酸，由糖代謝的1,3-DPG變位而來)，與脫氧血紅素親和力較強，能增加紅血球中氧氣的釋出，高山症的症狀會緩和。

　　數週後則會增加血紅素及紅血球的製造，也會增加肺活量，適應高山生活。滑雪比賽的平地選手，天生較住高海拔的選手吃虧。有些平地選手晚上睡在低氧的帳棚裡，使生理調適。
　

缺氧對於老人失憶症的影響：

　　閉氣時組織缺氧，如同激烈運動缺氧，會補償性增加血流。腦部增加血流有助清除Aβ、自由基等。這也可能是運動或泡溫泉有益老人認知的原因之一。

　　但是，如果是血栓的缺氧，造成腦神經壞死，則是老人失憶症的病因之一。

　　另外，腦部缺氧也可能誘導血腦屏障的上皮細胞增加表現RAGE (receptor for AGE)。RAGE會將血液中的進階糖化產物(AGE)或Aβ運入腦部。造成腦部氧化或Aβ的聚集，則是老人失智症的主要病因。
　

用力閉氣對血壓的影響：

　　吹氣球或便秘時用力，很自然就會閉氣。或者飛機啟落時閉氣吹氣來平衡中耳氣壓，此稱為伐氏操作(Valsalva maneuver)。

　　剛開始閉氣用力，胸腔壓力增加，將肺泡血液擠回心臟，心輸出量增加而血壓升高，有時眼壓也升高而眼冒金星。

　　閉氣如果久一點，胸腔的高壓使靜脈血液不易回流，心臟泵出去的血量減少，血壓反而降低。

　　因為血量減少，血管會調適收縮。這時中止閉氣，靜脈回流心臟恢復正常，心臟泵出去的血量也恢復正常，但血管卻收縮變小，血壓就會飆升。

　　血壓如此變化，對健康的年輕人可能沒關係。心血管有問題者，可能受不了。血管有粥狀硬化的話，有些血栓會被沖出來。

　　用力擠大便不只血壓升高，也容易造成痔瘡或疝氣。便秘大腸細菌分產的代謝物不利人體健康，又增加大腸的資源回收，容易胖。所以肥胖與健康是息息相關的(見：防止便秘、通順排便的正規之道)。

　　年紀大了含飴弄孫，小孩子常常鬧著要氣球。不要想當年勇，就吹起氣球。還是花錢買個打氣筒吧。

細胞分裂，染色體複製時，每次在末端會斷一小節。染色體的末端有端粒體(telomere)，可以經由端粒酶(telomerase)加長。如果沒有端粒酶加長端粒體，細胞每次分裂每次斷一段基因，斷到受不了就死掉，所以動物初級細胞培養到後來都會死掉，除非突變成癌細胞。2009年諾貝爾獎就是頒發給研究端粒體和端粒酶的三位學者，領頭的Dr. Blackburn也致力於工作壓力與白血球終端酶的研究(Lin et al., 2011)。

　　現代人工作生活壓力大，如果沒有適當舒解，長時間壓力會增加可體醇(cortisol)的分泌。而可體醇會促進脂肪的堆積，尤其是腹部的內臟脂肪。內臟脂肪對健康危害特別大(420頁)，因此腰圍列為代謝症候群的危險指標之一。

　　可體醇也會傷害腦神經細胞，是阿茲海默症血液重要的biomarker。

　　壓力不只不利於塑身減重。家裡有阿茲海默症等病患的照護者，處於長期慢性的壓力，白血球的端粒體較短，可能因而免疫力較差(Damjanovic et al., 2007)。

　　給予20分鐘的演講與算數壓力，正常人與照護者可體醇濃度會快速增加，30分鐘達最高，1.5小時後回復原來濃度。同時，正常人白血球的端粒酶活性會增加，用來修補端粒體的損失；然而照護者卻增加很少(Epel et al., 2010)。

　　經由冥想訓練則可增加端粒酶活性(Jacobs et al., 2011)。然而該實驗是在山上清幽的環境，3個月期間每天冥想6小時。要是有這種閒功夫，大概也沒有生活壓力了。

　　冥想的層次有三級：

1. 感受呼吸(mindfulness of breathing)。

2. 自然心境(settling the mind in its natural state)。

3. 觀自在(awareness of awareness)。

　　是否初級對一般人也能有所幫助？

　　我一向很難睡，好不容易睡著了，半夜醒來又想東想西。幾年前看到Time雜誌敍述冥想的要領，只要專心感受自己當下的呼吸，自然就不會想過去與未來。坊間幫助睡眠的要領大都是不要想雜事。對我來說，很難不想事情，不過「專心」卻沒問題。於是自己嘗試應用到睡覺，發覺很快就睡著，從此解決了難睡的困擾。有時上班很累，冥想20分鐘，任何舒服的姿勢都可以，回神後就感覺很有精神。

　　後來參加禪修初級班，講授「禪坐」的要領「數息觀」，就是每次吐氣時算數目，與冥想的原理類似。有位親友聽到我用冥想幫助睡覺的方法，稱我的方法為「禪睡」，頗為貼切。

　　女兒網路傳來youtube影片，是一位腦神經學家Dr. Jill Taylor自己左腦中風的經驗談(非常值得看)，看了終於霍然想通。大意是我們的左腦如同電腦的serial processing，就是前因後果的邏輯運算，也是煩惱的起因。右腦則如parallel processing，反應當下週遭環境五官的感受，是很喜悅的。我們只要用右腦，壓抑左腦，就可排除煩惱，進入極樂狀態。這也解釋冥想的功用：專注呼吸即可活化右腦、不用左腦、消除煩惱。

　　冥想與單純的休息對消除煩惱的效果是有差別的。冥想活化右腦，進入快樂狀態，進而壓抑左腦的煩惱；休息睡覺只是讓左腦休息，減少負面的煩惱，不見得有正面的快樂。

　　音樂美術之陶冶人性，大概亦是活化右腦。以往我實驗遇到的困難或研究的靈感，大多是在半夜醒來突然想通的，這也符合右腦創新的學理。所以，早期文學家常要抽煙、喝酒減少左腦的活動來產生靈感，而頂尖的科學家有許多是喜愛音樂美術的。

後記：

1. 邁阿密大學Dr. Jha 5分鐘影片傳授Mindfulness的技巧：http://bcove.me/i6ssl8to
   　

2. 2012-09-12 10:15:42回覆 Jay網友之內容：
   冥想的要領英文是「mind」呼吸。
   mind時心是放鬆的，和專注有點差別。
   是用您的心去「感受」鼻子吸入空氣和呼出空氣。
   我是嚐試了兩、三星期才較能控制、體會冥想的要領。
   有時心情比較煩時，我的補助方法是：平躺後，手掌用力收縮，腳掌用力往前；然後手掌用力張開，腳掌用力往後。重複兩次就好。然後肌肉完全放鬆、深呼吸、去感受呼吸。
   這是我轉移腦筋煩惱的方法，供參考。
   另外，可以參考「禪坐」的「數息觀」——每次吐氣時心裡慢慢從1算到9，呼吸要慢。
   同樣的原理，每次吐氣時可以心裡唸「阿彌陀佛」或「哈利路亞」，只要短句能一次唸完就好。
   　

3. 2011-10-14 18:33:16補充：
   這期(10月)的Scientific American(科學美國人)有篇專訪Dr. Blackburn。
   談到短的端粒體與心血管疾病、糖尿病、阿茲海默症、以及某些癌症有關。
   端粒體長度雖然不能做為特定病症的指標，倒是如如同體重，可做為廣泛性的參考。
   文中也提到長期壓力會減短端粒體長度；而運動、ω3脂肪酸則可減少縮短。

老人記性差是大家都知道的，惡化到認知能力受影響就成了「老人失智症」，這中間並沒有明顯的界限。神經細胞壞死是一隻、一隻的死。事實上不用等到年紀大，我們的腦神經就開始在壞死，只是有那麼多神經細胞，死幾隻也不知道。不過不早作預防，神經細胞是死了就不能再補的，也就是坐吃山空。

　　許多老人家會懷疑自已是否有老人失智症。真的要靠醫學檢驗，還沒那麼簡單能早期發現。看到報告提到一個簡單的DIY測試方法，是根據嗅神經佔人體腦神經很大部分，有問題會先知道。經驗法則也如此，許多老人家嗅覺、味覺都較遲鈍。方法如下：

請家人拿五樣有味道的東西給您聞，如果都能區別出來，兩年內不會嚴重到老人失智症。眼睛閉起來，　　

　　阿茲海默症(Alzheimer’s disease, AD)是最常見的老人失智症。

　　患者的腦神經壞死，其病理有兩大特徵：

• 一是細胞外形成澱粉樣斑塊(amyloid plaque)，又稱老人斑(senile plaque)；

• 一是細胞內的神經纖維纏結(neurofibrillary tangles)。

　　阿茲海默症與第二型糖尿病的機制有很多類似(Gotz et al., 2009)，也受高血糖的促進。
　　

先談「神經細胞外斑塊的形成」

　　斑塊主要成分為β-amyloid(b-澱粉樣蛋白)，簡稱Aβ，口稱A beta。

　　Aβ原本是附在細胞膜上的大分子，上頭和附在細胞膜部位分別被β和γ-secreatase切斷，而成42個胺基酸的胜肽，稱為Aβ42。

　　少量的Aβ會被胰島素降解酶(insulin degrading enzyme, IDE)等分解，就沒事。

　　多量時就有漏網之魚，再加第二型糖尿病患者的胰島素較高，與Aβ競爭IDE，就有更多的Aβ沒被分解。

　　如同胰臟蘭氏小島的amylin與胰島素競爭IDE，而在β細胞周圍形成澱粉樣體的纖維沉積(見書55頁)，Aβ也會在神經細胞周圍沉積，擠壓、傷害神經細胞。

再來談「神經細胞內的神經纖維纏結」

　　它的主要成分是構成微小管(microtubule)的Tau蛋白，過度磷酸化後聚集在一起。

　　葡萄糖經由梅納反應(見49頁)，可以連結到血液中的白蛋白(albumin)而成進階糖化產物(advanced glycation endproduct, AGE, 見51頁)，不到三分鐘就可通過血腦屏障進到腦部造成氧化傷害(Vorbrodt and Dobrogowska, 1999)。而神經細胞有AGE的受體，結合後引發細胞內的訊號傳遞，可能造成Tau蛋白的過度磷酸化而聚集。

　　高血糖產生的甲基乙二醛(見51頁)，也可在Tau蛋白間形成共價鍵結，促進聚集(Kuhla et al., 2007)。

　　除了高血糖、高胰島素容易傷害神經細胞而造成老人失智症，鋁和鐵也會。

　　阿茲海默症的老人斑含有高量的鋁、鐵、鋅、銅離子，不過只有鋁和鐵離子會促進老人斑的形成，銅和鋅則不會(Exley, 2006)。另外，鋁也顯示能抑制Aβ被酵素分解(Sakamoto et al., 2006)。Rondeau et al. (2000) 8年的調查報告也顯示，飲水中高於0.1ppm的鋁與Alzheimer’s disease有相關性。

　　鐵是人體所必須，卻也很容易促進氧化。經由芬頓反應(Fenton reaction)形成氫氧自由基，造成許多氧化傷害，包括阿茲海默症。還好身體有防衛機制，細胞外有運鐵素(transferrin) 與鐵離子結合，並提供細胞所需的鐵離子；細胞內則有鐵蛋白(ferritin)與鐵離子結合。不過飲食還是不要攝取過量的鐵，避免超出我們防衛機制所能負荷的量(見42-43頁)。

　　我們日常生活常用鋁鍋和鋁箔紙，而鋁很容易溶於酸。

　　如果接觸乾物質，鋁不易釋出。如果是濕的，尤其加了醋或檸檬汁等酸的成分，鋁溶出的量就很可觀。長期食用造成腦神經傷害，增加老人失智症的危險性。

　　早在二十年前，我家的鋁鍋就全部換成不銹鋼鍋。有一個買餐具附加的鋁鍋丟掉太可惜，拿來當小垃圾桶，倒是很方便。

　　烤肉時如果墊有鋁箔紙，就不要在上面滴檸檬汁之類酸的東西。

　　常見鐵板燒用鋁箔紙，還包著蝦、蟹加奶油等，可別加酸的東西。

　　偶然看到中文維基百科網站，說阿茲海默病的「鋁致病說」是錯誤的，特此補充。
　

網友詢問之問答

• 問：寧靜 2009-07-12 10:40:00
  　　以前是談癌色變,現在更增加一項了,看到朋友的媽媽得了老人失憶症,
  　　又是少子化的家庭,那真是蠟燭兩頭燒,搞得全家雞飛狗跳的.
  　　請問文章內所提的老人斑與一般年紀大了皮膚出現的老人斑有關連嗎?
  答：於2009-07-12 14:28:33回覆
  　　腦部的老人斑(senile plaque)是β澱粉樣蛋白聚集而成
  　　皮膚的老人斑(senile lentigo)是真皮星狀細胞(dermal dendrocyte, melanophage)增加吞噬黑色素粒。
  　　兩者部位不同，機制不同，英文名也不同，只是翻譯的中文名相同。
  　　不過，問是否有關連？
  　　首先想到的是氧化或自由基是否是關連點。
  　　皮膚老人斑的形成(Unver et al., 2006)，主要是慢性的光照，以及ednothelin-1和stem cell factor的調控。
  　　光照雖然會產生自由基，但不至影響到腦部老人斑的形成。
  　　所以，沒有證據顯示有直接關連。 五十歲後男女都會有皮膚老人斑的形成，不必擔心得了老人失憶症。擔心的話，就用嗅覺測試吧。

2008年系上聘了研究腦神經的楊老師。有楊老師的啟蒙，我也踏入號稱生理學最難的領域。

　　偶然的機會，看見一篇阿茲海默症(AD)用藥2004~2008年的市場調查，其中第六名是Colostrinin，照字面的意思是初乳素。

　　我研究乳品機能性成分那麼多年，居然有我不知道的，還是治療AD的熱門產品。本來五十幾歲對自己的研究領域已經缺少新鮮感，這下又激起了雄心壯志。

　　原來1970年代波蘭科學家Janusz純化初乳中的抗體，總會附著雜質。後來發現這雜質可以促進免疫，稱之為Colostrinin。1990年代更發現可以改善AD，便以保健食品上市，美國稱CogniSure。有錢好做事，他們做了很多實驗，也申請FDA的藥物臨床認證。然而，他們宣稱的功能–抑制Aβ聚集與抗氧化。能否通過血腦屏障進入腦部發揮功能，是一大問題(書中168頁)。機制認知的錯誤，導致臨床認證沒通過。

　　為了探究機制，必須瞭解基本的腦神經及AD的各種相關病因。看了數百篇的研究報告，再加上自己研究Aβ的心得，以及一向對生理、生化的興趣，終於霍然開朗整個AD的病因，並針對病因機制而設計出預防的方法。

　　近幾年有關失智症的書籍或報導暴增。不少人以為多用腦、多社交、多運動、喝椰子油、吃銀杏、咖哩等就可以預防失智症。其實這些只是零星研究報告的成果。如果瞭解失智症的病因(第5、6章)，就知道有許多要補強。想想如果那麼簡單，那歐美先進國家的失智症為什麼還日益嚴重，沒有一點改善的跡象？

　　任何疾病的治療，一定是偵斷出病因，才能對症下藥。不談病因而談治療或預防，猶如對著黑暗發射(shot in the dark)。簡單的病因還可能根據經驗而射中。失智症的病因那麼複雜，射中也只是瞎子摸象而已。

　　如果有親友得失智症，應會有很多的感觸。希望這本書對日益老化的社會能有點幫助。如果沒時間好好看，一定要看最後一章的預防摘要。書稿點此可免費下載。

後記：

　　上次寫塑身書時，研究報告都列印出來看，用三孔夾整理起來很壯觀。年老了視力不行，這次都是在電腦上放大1.5倍來看。電腦中收集的全文報告有538篇，書中則引用350篇。據稱眼睛看電腦的疲勞程度是紙本的3倍。常常一看報告就忘了已過幾個小時，可能因而造成視網膜剝離，值得警惕。

　　「失智症-阿茲海默症的病因與預防」，吳輔祐著。漢珍數位圖書公司出版。

　　電子書：https://www.taaze.tw/goods/14100045903.html

乳源PRP應用於阿茲海默症的預防

Application of milk-derived proline-rich peptides in the prevention of Alzheimer’s disease

吳輔祐、李意娟、楊瀅臻、郭村勇

國立宜蘭大學 生物技術與動物科學系

Amyloid beta (Aβ)是位於細胞膜上的前趨蛋白APP經β-和γ-secretase 分切下來，含40或42胺基酸的疏水性胜肽。腦中Aβ過多會聚成寡體，毒害神經細胞，造成Tau蛋白過度磷酸化而聚集成神經纖維纏結(neurofibrillar tangle)；或進而聚成斑塊(senile plaque)，阻礙突觸延伸與細胞生長空間。基因變異製造過多Aβ為早發型阿茲海默症(Alzheimer’s disease, AD)的病因。
 

　　腦中Aβ能經血腦屏障(blood brain barrier, BBB)上的LRP-1(LDL receptor related protein-1)排至週邊血液，或經由血管週圍間隙排至腦脊液。週邊血液的Aβ及AGE能與BBB上的RAGE(receptor for Advanced glycation end-products)結合，不只進入腦部增加Aβ濃度；也引起BBB氧化發炎傷害，傷及pericyte而減少腦血流，阻礙腦內Aβ的排出，進而造成腦澱粉樣血管病變(cerebral amyloid angiopathy, CAA)，是為遲發型AD的主要病因。許多研究致力於防止週邊血液的Aβ與RAGE結合進入腦部，如臨床實驗中的Aβ單源抗體或Aβ免疫、LRP-1與Aβ結合部位的合成胜肽等。

　　Proline-rich peptides(PRP)的二級結構主要為polyproline II helix，為伸展型的left hand helix，與其他分子的接觸面積較多。另外，proline的α-NH₂與自身的 δ-C形成共價鍵，無法如同α螺旋形成分子內氫鍵，而游離出來的 -C=O則能夠去與其它分子形成氫鍵。再者PRP呈三角錐型，Pro-X-X-Pro/Pro-X-X-X-Pro序列的Pro位於同一平面。而Pro為疏水性，如果PRP序列再多些疏水性胺基酸，則易與其他蛋白質進行非特異性的疏水性結合。RAGE的胺基酸序列亦含有Pro-X-X-Pro/Pro-X-X-X-Pro，可能因而易與Aβ及多種蛋白質呈疏水性結合。

　　分析乳中各種蛋白質的胺基酸序列，發現β酪蛋白含有高量的Pro-X-X-Pro/Pro-X-X-X-Pro序列。我們合成多條胜肽，製造單源抗體，並利用間接dot blot法篩選能與Aβ及RAGE結合，並抑制RAGE與Aβ結合的胜肽。該些胜肽的單源抗體與resin結合製成親和性管柱。另外，選擇含β酪蛋白較多的羊乳，經酵素分解及5 KDCO掃流式膜過濾，再以上述親和性管柱分離出具有功能的PRP。此PRP能經由舌下或腸吸收進入血液，與Aβ或RAGE結合，減少Aβ進入腦部。

　　多種因素影響腦內Aβ的濃度及危害BBB，因此預防AD應有聯合防禦的觀念。除了防止週邊血液的Aβ進入腦部，也應促進腦血流以排出Aβ，減少高血糖的AGE，避免氧化發炎傷害，以及增加腦本等多管齊下。而Aβ在臨床失智症狀前約17年開始聚集，一旦突觸委縮，該點資訊即喪失，所以50歲就應致力於預防AD。